药物依赖性临床科研设计及论文评价(二)

　　2 常见的临床科研设计方案

　　 当有了好的选题后，则需要选择实现选题目标的设计方案。根据研究工作开始执行的时候相对于原始资料来源所处的时间及特点，分为前瞻性、回顾性、横断面以及叙述性四大类设计方案。现将常见的临床科研设计方案具体介绍如下，其中随机同期对照试验作为科学性最强、论证强度最高的方案予以重点介绍。

　　2.1 随机对照试验

　　2.1.1随机对照试验的概念 随机同期对照试验属于前瞻性研究，是采用随机数表或其它的随机方法，将符合入组要求的研究对象随机分配到试验组或对照组，接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境里，同步地进行研究和观察试验效应，并用客观的效应标准对试验结果进行科学的衡量和评价的试验设计。现在已被公认为研究和评价治疗性试验的金标准方法。

　　 在实际应用中均采用盲法评定。盲法试验是试验的研究者或受试者不知道试验对象分配的所在组接受的是试验措施还是对照措施，其目的是为了有效地避免研究者或受试者的偏倚和主观偏见。单盲只是研究对象不知道他们是在治疗组或对照组，或者检验人员、病理学医师或放射科医师等非临床研究医师不知道病人的诊断治疗情况；双盲是受试者和观察者双方都不知道分组情况，也不知道受试者接受的是哪种干预措施；三盲法是受试者、观察者和资料分析或报告者都不知道参与受试的对象分在哪个组和接受哪种干预措施。单盲法不能避免观察者主观意愿的干扰，三盲法比较复杂，实际执行有一定的困难，在临床试验中，最常用的是双盲法。

　　2.1.2随机对照试验的特点 随机对照试验主要用于临床治疗性或预防性的研究，探讨和比较某一新药或新的治疗措施对疾病的治疗和预防效果，为正确的决策提供科学的依据。

　　 随机对照试验的最大特点，是通过随机抽样及随机分配的方法主动控制及消除某些已知或未知的偏倚因素的干扰，使研究的结果有良好的真实性。在临床科研工作中，显然不可能将全部希望研究的对象纳入研究，实际上只能从中选择一定的样本，所选择的样本必须具有总体代表性，这就需要采用随机抽样方法，其意义是使每一个被研究的对象都具有相同的被选择的机会，避免人为的干预。每一个被选择到的样本是分配到试验组还是分配到对照组，也需要相同的机会，避免研究者主观意愿对分组的干扰。疾病在临床过程中的变化是难以预测的，同一种疾病在不同个体的表现千差万别，既使同一个体在不同的时期，其疾病的临床表现也是复杂的，只有采用随机的方法才能较好地避免这些因素对研究结果的影响。另外，除了已知的影响因素，很可能存在某些可影响研究结果的未知因素，随机方法可以使这些因素在试验组与对照组之间的分布大致相等，保持两组之间具有较好的可比性。

　　2.1.3随机对照试验中需注意的问题

　　2.1.3.1用于治疗性随机对照试验的对象一定是需要治疗的，不治疗通常对患者的健康不利。如果在研究的过程中，不需治疗就可以痊愈的患者，由于可出现假阳性反应，因此不适宜作为治疗试验的对象。阿片类药物依赖者的急性躯体戒断症状发生在10天以内，10天以后即使不治疗也会自行消失，仅留下稽延性戒断症状。治疗阿片类急性躯体戒断症状的药物评价，都是在这一期间，尤其是开始几天戒断症状最重的时候更重要。

　　2.1.3.2 试验组与对照组必须同步开展研究，不能先作一组，再作另一组，并且试验的条件和环境必须一致，否则将会对结果造成影响，导致结论错误。

　　2.1.3.3 试验组与对照组的试验期必须一致，不能一组观察时间长，另一组观察时间短。

　　2.1.3.4 要有明确公认的诊断标准，筛选出的研究对象是确诊的。

　　2.1.3.5 要有合理的纳入与排除标准，选择合格的研究对象，排除合并有其它可能不适于参加试验的研究对象。

　　2.1.3.6 有合适的样本含量，样本量太少不能达到试验的目的，样本量太多会造成人力物力等方面的浪费。

　　2.1.3.7 试验目的如果是检验某药对某种疾病是否有效最好采用安慰剂作为阴性对照，如果是检验某药的效果是否有新的突破，则采用当前公认的有效制剂作为阳性对照。

　　2.1.4随机对照试验的实例 《中国药物依赖性通报》1997年第4期刊载的“丁丙诺啡用于镇痛随机双盲双模拟对照多中心的临床试验”是一篇随机对照试验的临床研究论文。该研究采用了最常用的双盲法，试验研究对象为术后疼痛患者，试验药为盐酸丁丙诺啡片，对照药为硫酸吗啡片，有明确的纳入标准及排除标准，试验目的是检验盐酸丁丙诺啡片的镇痛效应。该研究采用了双模拟药，目的是为了更好地达到双盲条件。研究在3个不同的医疗单位进行，即多中心研究。多中心研究是对某一重大的研究课题，有多个单位和专业的研究人员，在统一的组织和领导下，执行同一研究方案，为着共同的目标，于相对短的时间内，力求获得满意研究结果的一种研究组织形式。多中心研究既可以克服个体研究认识上可能产生的偏差，也可以克服个别研究结果代表的局限性，并且能在相对短的时期内，提供足够量的研究对象。

　　2.2 队列对照研究

　　 队列对照研究可采用前瞻性方式，也可以采用回顾性方式，将被观察的人群按其是否接触可能的致病因素或措施，分为两个群体，随访一定时期后，确定并比较各群体中，新发生病例数或某种效应的差异。在队列研究中开始观察的时间，选用现在始点为前瞻性队列研究，选用过去始点为回顾性队列研究。

　　 队列对照研究是群体研究中常用的方案，被观察的人群是否接触某种致病因素，是自然分配而形成的两个群体，研究者既不能随机安排，也不可能加以控制。研究对象要有足够的观察时间，在自然病程中要有充分的时间，使危险因素的作用能够表现出来。全部被观察者都必须进行随访，队列中失访人数增加，将会影响所观察的结果。

　　 凡在群体中研究可能的致病因素或某项处理措施对固定人群的影响，均可使用队列研究，常用于病因研究，治疗性研究，预防性研究或预后研究。

　　2.3 前与后对照研究

　　 前与后对照研究属于前瞻性研究，是将前后两个阶段，不同措施或治疗方法的结果进行比较，此方案至少要有两种或两种以上的处理措施，每种措施使用数日到数周，然后与另一种措施的结果进行比较。两种措施之间，由于不同疾病的症状或药物的作用各不相同，因此可以不间隔或为期数日的间隔，可根据具体疾病或使用药物的性能而定。该方案仅适用于慢性复发性疾病的治疗性试验，两个阶段的时间通常相等。

　　 药物依赖者的戒断症状有自愈的特性，因此不适于采用该方案。药物依赖者合并的其它持续存在、没有自愈特性的疾病则可以考虑采用。

　　2.4 交叉对照试验

　　 交叉对照试验属于前瞻性研究，是对两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施，最后将结果进行对照比较的设计方法。每个受试者或先或后都接受试验组或对照组的处理和治疗，至于谁先进入试验组或对照组，可采用随机的方法确定。

　　 该方案有两个处理阶段，两个阶段之间有一个药物清洗期，以避免第一阶段的处理措施或治疗药物的顺序效应。清洗期的长短需结合试验药物的半衰期，药物效应以及血药浓度等方面来决定，务必使受试者的情况在第二阶段开始前同第一阶段开始前基本相同。

　　 交叉对照试验适用于治疗效果的研究，尤其是症状或体征在病程中反复出现的慢性疾病。

　　2.5 患病率调查

　　 患病率调查属于横断面研究，是在某个时间或短时期内，对特定人群中有关因素与疾病或健康状况的关系进行调查，确定患病率，比较患者和非患者致病因素种类及其暴露量。该方案常用于卫生防疫和预防医学