雄激素非依赖性前列腺癌的研究进展

［27］ 发现应用抗 雄激素药物（氟他胺）治疗反应良好的PCa患者，长期应用后，症状复发并有加重 ，PSA水平升高，撤除缓退瘤后，症状迅速好转，PSA亦下降，故称之为抗雄激素撤 除综合征（antianˉdrogen withdraw syndrome），研究证明抗雄激素撤除综合征 的发生与AR的突变有关。PCa内分泌治疗开始多应用抗雄激素治疗，长期应用后易 发生AIPC， Oefelein等 ［28］ 发现PCa发展至AIPC通常需要44个月，有较高PS A低点浓度（nadir level）的患者易发生AIPC，因而临床应用雄激素阻断治疗前应 了解PSA浓度，治疗时应结合PSA监测水平及时停用抗雄激素药物，防止AIPC的发生 。AIPC一旦发生，应及时改用其他激素治疗。研究表明开始即应用联合阻断雄激素 治疗的PCa患者，停用激素后PSA能维持较长时间低水平，而且对再次应用抗雄激素 治疗有良好的反应 ［29］ 。发生AIPC后的用药是一个值得研究的重点。国外学 者 ［30］ 认为患者症状或影像学诊断有进展的PCa患者应及时应用再次激素治疗 ，认为再次激素治疗是治疗AIPC较好的方法，主要包括:（1）再次抗雄激素治疗， 改用抗雄激素药物如bicaluˉtamide，bicalutamide为非甾体类新一代抗雄激素药 物，与AR的亲和力比缓退瘤强4倍，中枢作用轻微，毒性低，副作用少，半衰期长 。（2）针对肾上腺类固醇合成的药物如酮康唑（ketoconazole），雄激素非依赖 性PCa中，仍有部分肿瘤细胞保持对雄激素的敏感性（肾上腺来源的睾酮），因此 使用药物抑制肾上腺类固醇产生从而进一步降低睾酮水平，可获得一定疗效。氨基 苯乙哌啶酮、酮康唑及皮质类固醇通过该机制发挥作用，但应用酮康唑易发生维生 素D缺乏，因而Peehl等 ［31］ 认为临床应用酮康唑时应该补充钙剂。Saika ［ 32］ 等应用地塞米松治疗排除了雄激素撤除综合征的D2期19例AIPC患者，发现有 9例患者PSA水平下降，2例患者下降超过80%，同时13例有骨痛症状患者中7例明显 改善，表明地塞米松能降低PSA水平，改善患者症状。（3）雌激素治疗如己烯雌酚 等，体外研究显示雌激素可激活从雄激素非依赖性前列腺中分离出的突变的AR。有 人采用大剂量雌激素治疗雄激素依赖性PCa，绝大多数的患者疼痛缓解，血PSA水平 明显下降。 2.2 化疗 由于AIPC的发生机制复杂，涉及AR基因突变和受体信号传导的各个 环节，其中任何环节起作用都会影响治疗，因而单纯应用一种药物难以产生良好的 疗效，目前对AIPC的治疗多注重于联合化疗，如何找到一有效的联合化疗方案，是 研究的重点。 2.2.1 蒽环类为主的方案 米托蒽醌（mitoxˉantrone）是一种蒽环类抗生素 ，临床研究表明每周一次小剂量用药，患者有较好的耐药性，并与强的松或氢化可 的松有较好的协同作用，对AIPC患者有姑息性治疗作用 ［33］ 。 小剂量阿霉素虽然对晚期PCa的骨痛症状有一定的姑息性缓解作用，但对AIPC 疗效甚微，因而目前多为联合用药方案时应用。Millikan等 ［34］ 联合应用阿 霉素、酮康唑，并交替使用雌莫司汀和长春花碱治疗AIPC患者，患者PSA下降80%维 持至少6周，而其存活时间平均为23.4个月，临床症状得到明显改善，表明了联合 用药方案的可行性。 2.2.2 雌氮芥为主治疗方案 雌氮芥是去硝基氮芥和雌二醇的稳定化合物，以 往曾联合应用雌氮芥和长春花碱，但疗效不佳。近期docetaxel和paclitaxˉel成 为研究热点。docetaxel和paclitaxel都是类微管抑制剂，仅作用时相和作用位点 不同。Beer ［35］ 单用docetaxel或联合应用estramustine治疗AIPC患者，发现 对于有骨转移引起骨痛的患者具有良好的缓解作用。而Fox ［36］ 等在研究AIP C动物模型实验性应用paclitaxel和抗血管生长因子（VEGF）单克隆抗体（rhualp ha VEGF），表明paclitaxel和rhu alpha VEGF都能抑制肿瘤的生长，但联合应用 对肿瘤生长的抑制效果更加显著。 2.2.3 雌莫司汀（estramustine） 可以单用或与其他抗肿瘤药物联合应用治 疗AIPC，临床曾联合应用estramustine和长春花碱治疗晚期PCa患者，肿瘤明显缩 小，PSA在部分患者下降甚至超过50%，临床症状亦明显改善 ［37，38］ ，但es tramustine通过与微管蛋白作用而引起肿瘤细胞死亡，能够抑制钙离子的移动，从 而引起患者血钙降低 ［39］ ，临床应用时应予以注意。 2.2.4 苏拉明（suramin） 苏拉明是一种生长因子拮抗剂，影响生长因子与其 相应受体的交互作用。该药于1992年用于治疗AIPC，肿瘤体积明显缩小 ［40］ ，并能降低PSA水平，但苏拉明抑制肾上腺皮质功能，须与肾上腺皮质激素合用 ［ 41］ 。 2.2.5 PC-SPES PC-SPES为从草药中提取的一种植物制剂，能够抑制肿瘤细胞 的生长，但其作用机制不甚清楚。体内外试验表明PC-SPES能够抑制微管蛋白的聚 合，联合应用紫杉醇有望在临床治疗晚期PCa患者时取得较好的疗效 ［42］ 。 2.3 放疗 仅作为一种辅助性治疗，对AIPC伴有骨转移患者可部分缓解疼痛症 状。但因放疗可引起骨髓抑制，早期使用放疗会给以后的化疗带来困难。 　　3 展望 　　AIPC的发生机制尚未完全清楚，目前尚没有有效的治疗方案。因而进一步研究 AIPC的发生、发展机制，致力于针对阻断各种信号途径及基因的抗体研究，是治疗 AIPC很有前景的方向。 　　参考文献 1 Van der Kwast TH，Schalken J，Ruizevelt de Winter JA，et al.Andro gen receptors in endocrine-therpy-resistant human prostate cancer.Int J Cancer，1991，48:189-193. 2 Ruizevelt de Winter JA，Janssen PJA，Sleddens HMEB，et al.Androge n receptor status in localized and locally progressive hormone refracto ry huˉman prostate cancer.Am J Pathol，1994，144:735-746. 3 Hobisch A，Culig Z，Radmayr C，et al.Distant metastases from prog static carcin

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