雄激素非依赖性前列腺癌的研究进展

     宋明山 邢念增   

　　前列腺癌（PCa）是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤之一。随着我国人口老龄
化及诊断水平提高，PCa发病率也有明显增高趋势。临床应用前列腺特异抗原（PS
A）检测后，PCa的检出率大大增加。对于局限性PCa，应用放射和外科手术治疗取
得较好的疗效，但对有转移的PCa却缺乏有效的治疗措施。1941年Huggins和Hodge
s首先发现PCa细胞依赖雄激素刺激生长，提出雄激素阻断治疗PCa，手术或药物去
势成为晚期PCa治疗的金标准。但雄激素完全阻断治疗却难以防止PCa疾病的进展，
部分患者会发生对雄激素治疗不敏感。临床上，通常将应用雄激素完全阻断但疾病
仍有进展的前列腺癌称为雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）。本文对AIPC的发病机
制及治疗的研究进展予以综述。

    1 雄激素非依赖性前列腺癌发病机制

    前列腺癌为一异质性疾病，其由雄激素依赖性向雄激素非依赖性转变的机制尚
不十分清楚，研究着重于以下几方面。

    1.1 雄激素受体（AR）突变与AIPC AIPC的发生与AR突变的关系密切，AR在AI
PC发展过程中并没有消失 ［1，2］  ，而且在雄激素祛除治疗后复发的PCa中AR反
而有扩增 ［3，4］  ，因而推测AR水平的提高能使肿瘤细胞在雄激素低水平的环
境中生长。但Radmayr等 ［5］  研究证明AR的突变能够破坏AR的功能或使之减低
，导致靶器官丧失对雄激素反应能力，从而引起雄激素完全或部分不敏感性PCa。
AR的突变能显著影响PCa的进展，Marcelli等 ［6］  发现，同原发肿瘤相比，在
有转移的PCa中AR突变的频率较高。迄今为止，已经证明有几种突变影响AR的功能
。在雄激素依赖性PCa细胞株研究中发现配体结构区T877A点突变能改变AR的功能，
这样不仅雄激素，而且孕激素、雌二醇等都能激活AR，甚至非固醇类抗雄激素制剂
亦能激活AR ［7］  ，这使雄激素去除治疗AIPC无效。T877A点突变在晚期PCa中也
被证明存在 ［8，9］  。其他被证明能影响AR功能的点突变有V715M ［10］  ，
L701A ［11］  等。

    1.2 信号传导系统与IAPC 前列腺细胞的增殖、存活依赖于生长因子、细胞外
基质和其他刺激物产生的信号激活细胞边缘受体。这些信号被依次传递至细胞核内
，导致转录因子的激活，从而提高或降低调控细胞增殖、分化和凋亡的基因的表达
水平。其中这些信号的改变，都能影响细胞的增殖、分化和凋亡，使PCa向AIPC发
展。

    1.2.1 雄激素受体信号 研究表明AR可能为与DNA作用的受体复合物的一部分，
这一受体复合物内许多辅因子、雄激素共激活因子，能增强或能抑制AR的转录活性
。AIPC的发生与AR的过度表达有关已得到证明，而AR的过度表达与不同的生长因子
及细胞因子激发有关已在AIPC细胞中得到证明，这些因子包括表皮生长因子（EGF
），胰岛素样生长因子-1（IGF-1），角质细胞生长因子（KGF），和白介素-6（I
L-6） ［12，13］  等。已有研究表明AR可不依赖雄激素与蛋白激酶信号 ［14，
15］  和受体酪氨酸激酶信号（RTK） ［16］  相互作用。Craft等 ［17］  研究
表明Her2/neu在雄激素缺乏的状态下能过度表达，并且在AIPC细胞中能激活AR，而
这种激活不能被氟他胺阻断，提示由Her2/neu酪氨酸激酶激活所激发的信号能提高
AR的反式激活功能。同样，Signoretti等 ［18］  发现雄激素依赖性PCa向雄激素
非依赖性转变时，Her2/neu表达提高。另外，AR的复因子和共激活因子的变化也能
影响AR的功能，这一点已经在体外PCa的研究中得到证明 ［19，20］  。Hellawe
ll等 ［21］  应用胰岛素样生长因子受体-1（IGF-1R）反义寡核苷酸或反义RNA转
染人AIPC细胞株DU145，并应用顺铂、米托蒽醌（mitoxantrone）、紫杉醇（pacl
itaxel）处理后培养表明能显著抑制IGF-1R蛋白表达水平，提高细胞对化疗药物的
敏感性，进一步表明下调IGF-1R能提高药物诱导的细胞凋亡。这些研究表明信号传
导系统在AIPC的发生过程中起着重要的作用，通过阻断这些信号的传导而抑制AR的
活化，能够起到治疗的疗效。

    1.2.2 受体酪氨酸激酶（RTKs）信号 RTKs包括许多生长因子受体（GFR）:EG
F受体、PDGF受体、VEGF受体、FGF受体等。一般细胞外信号（GFs）与靶细胞膜上
相应RTK结合，激活膜内相应的酪氨酸激酶（TKs）进入细胞内，再通过胞浆第二信
号传导分子间的相互作用传至核，调控细胞增殖、转化及其它细胞反应，维持细胞
正常的生态平衡。在GFs信号传递链锁中的任何改变（包括在一GF或RTK改变），均
可导致生长异常或无控增殖。RTKs的过度表达能影响细胞的存活和生长。有研究表
明表皮生长因子（EGF）在PCa中表达，PCa由激素依赖性向非激素依赖性转变时其
表达水平提高有关 ［22，23］  。Sirotnak等 ［24］  研究证明应用表皮生长因
子受体酪氨酸激酶抑制剂ZD1839能够显著抑制AIPC细胞的生长，联合应用bicalut
amide抑制效果更加明显，也证明了受体酪氨酸激酶在AIPC的发生及治疗中的重要
价值。

    1.2.3 凋亡调节异常 近来不少学者从凋亡的角度研究了AIPC的发生机制。去
势后，绝大多数前列腺上皮细胞和雄激素依赖性肿瘤细胞可发生凋亡，但却不能引
起AIPC细胞的凋亡。Bcl-2是一种抗凋亡基因，其过度表达可以抑制细胞的凋亡而
阻碍或延迟正常细胞分化，有助于肿瘤的发生。正常前列腺中Bcl-2只在基底内皮
细胞有少量表达，而在不同分期的PCa及激素治疗后转移的PCa中表达广泛 ［25］
  。Raffo等 ［26］  应用免疫组化技术发现，在正常人前列腺分泌上皮无Bcl-2
蛋白表达，而在PCa，尤其是AIPC，其表达显著增高。当PCa细胞系LNCaP被Bcl-2的
cDNA转染移植于裸鼠后，肿瘤的形成时间缩短，生长不再依赖雄激素。一些抗肿瘤
药物如泰素（paclitaxel）和长春花碱（vinblastine）通过诱导Bcl-2磷酸化而使
之失活，致使凋亡发生，对AIPC的治疗有一定的效果。

　　2 AIPC的治疗研究进展

    AIPC细胞生长不依赖雄激素，因此单独激素治疗的疗效不佳，需要非特异治疗
，包括化疗、放疗及基因治疗途径的配合。

    2.1 抗雄激素撤除和再次激素治疗 1993年Kelly和Scher 
 《雄激素非依赖性前列腺癌的研究进展》