临床研究设计的基本原则（下）

三、重复（Replication）的原则

（一）重复的概念和意义
    “重复”即要求研究样本对于相应的总体具有代表性，它包含研究样本应具有
与相应总体的同质性和足够的样本含量的两个条件。这是为了保证从研究样本所获
取的信息、研究结论能外推及具有同一性质的别的病人。
    从上面叙述可知，样本的代表性既具有“性质”方面的特征，也有“数量”方
面的要求。临床研究中，选取什么性质的样本，代表什么性质的总体，是由研究目
的所规定的。不同的研究目的要求纳入不同范围、性质、特征的研究对象。而同一
的研究目的，则要求纳入具有相同范围、性质、特征的研究对象，这也称研究对象
的“均一性”。与其说，研究样本对于相应总体具有“同质性”，不如说，从研究
样本所得到的结论只能推及于与样本具有相同范围、性质、特征的人群。
    为了使从研究样本获取的研究结论具有外推性，除了“同质性”外，还必须有
足够的样本含量。由于临床医学的研究对象是人，生物学的差异是普遍地存在着，
并且无法以人为的方法加以控制和避免。同时，社会因素、自然环境、个体的思维
、情感等也都对个体的健康或疾病状况起重要影响。即使是同一疾病，不同个体的
差异也常常异常明显，表现为不同的临床过程、类型和预后。因此，如果仅仅从少
数或极有限的研究对象获取关于疾病病因、临床过程、诊治效能的信息，并据此推
导结论，显然是片面、不完整的，有时甚至可能是错误的。临床研究结论只有建立
在足够的样本含量基础之上，才有可能尽量减少偏倚和控制或识别机遇的影响。

（二）临床研究实施重复原则的常用措施
    1、严格按照研究目的规定研究对象的性质与范围
    临床研究常是以疾病作为研究的客体。对此，有关研究对象的性质与范围涉及
下列几个方面。
    （1）诊断标准(Diagnostic Criteria)：指能够正确诊断一个疾病或证候的现
行公认的标准。其来源有：
    ① 国际统一标准：如世界卫生组织（ＷＨＯ）关于原发性高血压的诊断标准
；美国风湿病学会（ＡＲＡ）关于类风湿性关节炎的诊断标准；
    ② 国内统一标准：包括政府主管部门，全国性学术组织制订的诊断标准；
    ③ 地方性学术组织制订的诊断标准；
    研究者可根据实际情况按上述先后顺序进行选择。中药新药的临床试验常以中
医病、证为主体，或病、证结合为特征，因而中医病、证的诊断标准是需要首先考
虑的，如评价对于现代医学疾病的疗效时，同时也要有关于现代医学的疾病诊断标
准。
    （2）纳入标准（Inclusive Criteria）：指合格受试者所应具备的条件。在
一项具体研究中，被纳入研究的对象，除应符合诊断标准外，研究者还必须根据具
体的研究目的及实施的可行性，对纳入研究的对象的其它条件同时作出规定。一般
包括：
    ① 对于病情、病型、病期、病程的规定；
    ② 对年龄、性别、婚姻状况的规定；
    ③ 对职业、居住地、个人嗜好状况等的规定。
    （3）排除标准（Exclusive Criteria）：指不应该被纳入研究的条件。其目
的在于排除其它情况对于研究结论的影响
    ① 不符合诊断标准和纳入标准者。
    ② 虽符合诊断标准，但有下列情况之一者：
    ａ同时患有其它病、证或合并症者；
    ｂ已接受有关治疗，可能影响对效应指标观测者；
    ｃ伴有影响效应指标观测、判断的其它生理或病理状况，如月经周期；心、肝
、肾损害，影响药物体内代谢者；
    ｄ某些特征人群如被纳入研究则有悖于医疗道德者，如孕妇、婴幼儿、未成年
人、高龄患者、过敏体质、病情危笃或疾病的晚期患者；
    ｅ不合作者，如不愿意接受研究措施或因患有精神病未能合作者；
    ｆ其它：如住地过远，未能随访者。
    上述“排除标准”并非是绝对的。不同的研究目的常有不同的排除标准。如果
一项研究旨在观察药物在肝肾功能损害人群中的剂量选择，自然，排除标准中就不
应该将肝肾功能损害者列入其中。
    值得指出的是，临床研究常需设立对照，若是不同总体间的比较，则对照人群
也应有相应的诊断、纳入和排除标准。某些研究，以健康人为受试者或对照人群时
，必需根据具体研究目的，予“健康人”以定义和标准。
    诊断标准、纳入标准和排除标准是确定合格受试对象的互为补充、不可分割的
必备条件。研究者在临床研究的实施过程中必需十分严格地按照已制订的标准选择
研究对象，避免选择性偏倚的产生。可以设想，当进行一项旨在治疗湿热泄泻的临
床试验时，将脾虚泄泻者也纳入研究，必然影响对于该药的疗效评价。
2、保证临床研究足够的样本含量（Sample Size）
（1）决定样本含量的有关因素：一项临床研究，样本含量应该多大才能使样本对
总体具有代表性，这是一个极为复杂的问题，通常需要根据研究目的、设计类型、
专业要求和统计学要求而确定。例如队列研究与病例-对照研究，对样本含量大小
估算要求不一样。两样本比较和样本与总体比较的样本含量也不一样。现通过对临
床试验样本含量大小的估算加以说明。一般来说，随机对照平行试验所需的样本含
量与下列因素有关：
    ① 样本中所包含的个体的差异程度：个体之间的差异越大，所需观察的病例
数越多；反之，若个体之间差异较小，则所需观察之例数较少。例如，对于某一个
疾病的研究，若包含了病情程度不一的轻、中、重型病例，则对比于仅观察其中单
一的某一型所需的病例数要多。
    ② 组间效应差异的程度：组间效应差异越大，所需观察病例数越少；反之，
则所需观察病例数较多。预期两组有效率差异为30％时较20％时所需的病例数为少
。当然，不能为了减少观察病例数，不切合实际地过高估计试用药物的预期疗效，
因为这样无补于事，无法获得有意义的阳性结果。
    ③ 统计资料的性质：以计数资料或等级资料作组间效应比较时，所需的样本
含量较以计量资料作比较时要大。
    ④ 统计推断的严格程度：即以显著性检验为基础所进行的统计推断所得出的
结论与真实情况相符合的程度。用下列指标进行衡量。
    aⅠ型错误：统计推断拒绝了实际上成立的无效假设（H0）。Ⅰ型错误的概率
用α表示，故又称α错误。在这里，Ⅰ型错误指的是，组间差异实际上
是不存在，统计推断的结果，却错误地承认组间差异的存在，又称假阳性。进行统
计推断时研究者需要对容许犯Ⅰ型错误的大小作出规定，通常是P≤0.05，因为在
 《临床研究设计的基本原则（下）》