严重创伤后全身性炎症反应综合征及免疫调节治疗

　　（四） SIRS的进程

　　SIRS可分为三期。第一期是机体受到损伤后发生局部反应，产生细胞因子，激发炎症反应， 促进创口修复和征集网状内皮系统细胞。第二期主要是少量细胞因子进入血循环引起局部增强反应，巨噬细胞和血小板聚集，细胞因子再生产。第一急性反应可因前炎症介质分泌减少或释放内源性拮抗剂而被控制，如果这种稳定状态被打破，即进入第三期—SIRS，再继续发展，故MODS在所难免。

　　二、免疫调节治疗

　　创伤后的免疫反应不仅有众多的细胞因子和受体参与，而且常遭受微生物及其毒素的直接损害。长期以来人们仅依赖抗菌药物直接杀灭或抑制微生物的生长繁殖，并未对免疫紊乱状态 进行调理治疗，致使不少SIRS患者仍循着MODS的方向发展。通过近年来的研究，人们提出了多种免疫治疗方案，着重于阻断炎症瀑布反应和保护细胞介导免疫功能。其总体策略：用多价抗体和补体受体中和内毒素或外毒素，避免过量巨噬细胞受刺激而激活；下调中性粒细胞和巨噬细胞的活性，阻止炎症细胞因子的大量产生；恢复创伤应激后严重受损的细胞介导免疫功能[4,23]。其具体免疫调节治疗方法有：

　　1.抗内毒素和外毒素抗体中和毒素的炎症激发作用：抗内毒素抗体应用较早，即利用致病菌制成与许多不同种类G-细菌起交叉反应的抗内毒素（mAb），结合内毒素的类脂A部分而发挥中和其毒性作用。目前已制成鼠mAbE5和HA-1A两种，并已用于临床试验。杀菌/渗透性增强蛋白（BPI）与LBP具有较高同源性，为一种小分子蛋白，与LPS的亲和力远大于LBP，并对G-细菌外膜有特异性的结合能力；BPI-LPS复合物既可防止巨噬细胞的激活，对动物内毒素血症模型起保护作用；当BPI与细菌外膜结合后，又发挥其毒性致细菌生长停止和不可逆性破坏及溶解。在类似的实验中也证明BPI对致死性G-细菌感染具有保护作用。

　　2.抗细胞因子疗法：它是近年来的研究热点之一。根据其作用原理不同，可分为：①用细胞因子抗体，可溶性受体及受体抗拮抗剂阻止TNF、IL-1和IL-6等的损伤作用。其中TNF-α抗体、sTNFR、IL-1RA、sIL-1R均已进行了临床试验，取得了一定的临床试验，取得了一定的临床效果；②拮抗体。IL-4、IL-10、IL-13、转化生长因子（TGF）—β和PGE?2等均可抑制TNF-α基因的表达，尤以IL-10的作用更为显著[24]。而TNF-α的许多病理损害效应由其受体TNFRI-P55和TNFRⅡ-P75所介导，如秋水仙硷能阻断TNF与受体结合，进而阻断病理损害的发生。IL-1受体能阻断脂多糖的作用，大剂量应用对G-细菌感染和内毒素血症动物具有保护能力。③应用持续血液滤过和肾脏替代疗法可部分清除细胞因子，对改善SIRS和MODS大有益处[25]。但这仅是一种非选择性方法，意义尚待进一步探索。

　　3.其他炎症介质的拮抗治疗：磷脂酶A2单抗、花生四烯酸衍生物、环氧化酶制剂、粘附抑制剂和脱颗粒抑制剂（氧苯砜）等均处于实验阶段，尚无最后定论。用IFN-γ、粒细胞集 落刺激因子（G-CSF）、IL-12等可预防脓毒症的发生。其次，IFN还可通过正反馈调节机制促进IL-12的合成，从而促进Th1类细胞因子的产生和维护严重创伤病人的体内免疫平衡。还有关于进行ET-1/NO比值调节维持体内免疫平衡的报道。

　　4.非类固醇药物治疗：布洛芬和消炎痛等可减少PGE2的产生，改善抗原提呈和维护淋巴细胞的IL-2、γ-IFN产生，促进IL-2R表达，下调巨噬细胞启动的急性期反应，以恢复创伤后的免疫抑制。

　　5.免疫调节性激素治疗：免疫促进激素减少，或免疫抑制类激类（类固醇激素、肾上腺激素等）增强是创伤诱导免疫抑制的重要原因。故可从整体水平调节内分泌和免疫平衡、促进某些免疫调节性激素分泌，间接调节创伤病人的细胞免疫功能[26]。如雄激素参与了创伤一出血后的免疫抑制机制，应用睾酮拮抗剂可予以防止，由此可减少脓毒症的易感 性。又如应用氧氯普胺可促进垂体前叶分泌催乳素，从而降低血浆中GC水平，促进免疫功能恢复[27]。

　　6.免疫营养调节治疗：传统的营养疗法并不能降低严重创伤病人的并发症和死亡率。现代研究证实，在营养食品中添加精氨酸、谷氨酰胺、微量元素、ω-3脂肪酸和维生素等可以改变和/或调节免疫炎症反应，提高细胞免疫水平，促进伤口愈合[28]。其中谷氨酰胺对许多器官和组织有特殊的营养作用，可降低高代谢反应，保持和恢复肠道屏障的结构和功能，改善免疫功能以及提高细胞的抗氧化能力。

　　7.拟胸腺药物治疗：如异丙肌甙和戊肽TP-5等能调理细胞免疫功能，使淋巴细胞增殖、活性增强以及IL-2、IL-2R、IFN等细胞免疫促进成分合成[29]。

　　8.中医中草治疗：运用中医理论的“活血化瘀”“清热解毒”方剂进行免疫调理治疗。研究较多的有人参、黄芪、金银花、大黄、虎杖等。已证实其对细胞免疫功能和创伤后免疫抑制方面调理作用明显，但对全身性炎症反应的研究尚不多见，且无统一病例选择标准，有待进一步实验研究。

　　此外，近期在调节靶细胞信号传导研究中，发现很多活化蛋白酶可进一步激活胞浆中的转录因子，从而影响多种炎症介质、细胞因子的信号传导途径。其中研究较多的有抗转录因子（Nuchear Factor-kB, NF-kB），它广泛存在于体内各种细胞中，是调控多种细胞因子、化学因子、生长因子、细胞粘附分子和某些急性期蛋白基因表达所必需的转录因子[30] 。鉴于NF-kB能作为炎症反应中起中心调控作用的转录因子，故已成为抗炎治疗的新热点。到目前为止，已先后发现的NF-kB抑制剂有：蛋白酶抑制剂、二硫氨基甲酸肽吡咯烷（PDTC） 、二甲基亚砜（DMSO）、N—乙酰半胱氨酸（NAC）以及糖皮质激素和水杨酸等，最近，Hehner等发现倍半萜内脂（Sesquiterpene Lactones, SLs）可以

　　三、结 语

　　严重创伤多引起机体的神经、内分泌和免疫三大系统的网络反应，其中STRS是发病基础，如不予控制，MOF是最终结果，因而，有效地阻止早期STRS是控制病情恶性发展的关键环节之一，故应及时阻断细胞因子和炎症介质的瀑布效应，给予免疫调节治疗。近年来，免疫治疗愈来愈受到重视，取得了一定的进展。但在临床和研究应用中，首先应考虑到免疫治疗不仅存在个体差异性，而且受药物使用时机、剂量以及创伤病理的严重程度和发展阶段的影响。更应考虑的因素是正确判断体内免疫平衡状态，是典型的SIRS、CARS病变，还是中间型状态（ 又叫混合型炎症反应综合征Mixed Antagonist Response Syndrome，MARS）。如处于SIRS占优势，应采用抗介质治疗；如CARS占优势，则采用免疫刺激治疗。总之，应尽量增强其有利的一面，抑制其危害的一面。

　　参考文献
　　［１］Nystrom PO.J Antimicrob Chemother, 1998,41（supple）:1-7

　　［2］Am College of Chest Surgeon. Crit Care Med, 1992;20（6）:864-874

　　［3］Wittmann D H etal. Ann&nb