高同型半胱氨酸与脑卒中研究进展

张 晖 北京大学第三医院神经内科 100083

    同型半胱氨酸是一种含硫基的氨基酸。大量研究表明，高同型半胱氨酸血症在动脉粥样硬化和血栓栓塞性疾病如脑血管病、冠心病和静脉血栓等的发病机制中起重要作用，已被认为是独立的危险因素之一。本文将对近年来高同型半胱氨酸与脑卒中关系的研究作一综述。主要包括Hcy与脑血管病的关系、影响因素、作用机制及治疗建议等。

1、  Hcy与脑血管病的关系

    多数研究证实中度升高的Hcy与脑梗死、心梗、深静脉血栓及周围血管病的危险性升高有关[1]。普通人群中血浆Hcy水平高于15μmol/L者只有不到5%，而在脑卒中和其他血栓栓塞性疾病中则可达50%[2]。Temple等回顾了1966年至1999年的文献，有30-40%的脑血管病人有Hcy水平增高[3]。急性卒中的病人平均Hcy浓度为14.5±4.5μmol/L，有动脉硬化危险的病人为14.6±6.2μmol/L而健康对照组为10.3±3.1μmol/L[4]。Yoo等用MRA检查发现脑血管有2-3处狭窄的病人的Hcy明显高于1处狭窄或没有狭窄的梗塞病人。多元Logistic回归分析表明中度Hcy升高与血管狭窄数显著相关[5]。Matsui等在153例老年人中调查发现，调整年龄、性别、高血压、肾功能及烟酒史等后，高tHcy水平与仅在能MRI上发现的沉默性脑梗死（silent brain infarction, SBI）呈显著相关[6]。Aronow等对500名高龄老人（81±9岁）进行了31±9个月的跟踪研究，经逐步Cox回归分析，证实高Hcy是高龄老人新发的动脉血栓性脑梗塞的显著独立危险因素，每增加1μmol/L，危险系数为1.079[7]。
    然而，亦有不同的结论：美国一项对4534名成年人的调查发现，Hcy水平与非致死性卒中的可能性提高无相关性[8]。目前尚未完全了解高Hcy是脑卒中的致病原因，还是另外的与卒中有关的因素（如急性血管事件后的急性组织损伤或组织修复等）的指标。如为前者，需要降Hcy治疗；而后者则不需要[2]。

2、  影响Hcy水平的因素

    很多文献报道不同因素可影响Hcy水平，如在男性、老年人中高；与吸烟、糖尿病、肥胖、高血脂、高血压直接相关；大量饮咖啡亦可使Hcy水平升高[9]。 Lalouschek等在对TIA和轻微卒中病人及正常对照组统计后发现Hcy受年龄、性别、肾功能和维生素水平的影响。单因素线性回归发现，Hcy与年龄、肌酐水平显著正相关，与Vit B12、叶酸水平显著负相关。多因素逐步回归亦证实年龄、Vit B12、叶酸、肌酐均显著相关[10]。由此可以看出，维生素治疗和改变生活方式等有可能使Hcy水平降低。
    二甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因的C677T突变，即第677位点上的胞嘧啶被胸腺嘧啶代替，造成转录后丙氨酸被缬氨酸代替，使得变异的酶对热不耐受而活性降低，可引起Hcy水平升高[11]。但是该突变与Hcy水平及脑卒中的关系仍存争议。目前多数研究认为MTHFR基因的TT基因型与空腹Hcy升高明显相关，但与缺血性卒中及不同亚型间无明确相关关系[12]。
    Lalouschek等在上述研究中还发现MTHFR基因T/T型的Hcy比C/C、C/T型略高，但差异不显著。多因素逐步回归后各不同MTHFR基因型的Hcy无显著差异。提示该基因突变对TIA和轻微卒中来说并不是一个主要的危险因素[10]。Press等的研究提示突变的纯合子并不比非纯合子的Hcy水平高；中等程度的高Hcy血症也并没有更高的突变率[4]。瑞典研究也表明MTHRF基因型与Hcy、叶酸和VitB12水平均无关，不增加缺血性脑血管病和颈内动脉狭窄的危险性[13]。 Akar等认为该基因突变与儿童的脑卒中发生无关[11]。Nakata等发现正常人群T/T型的血压明显低于其他型，高血压组中T/T型明显少于对照组。提示虽然T/T型有可能增加血栓的危险，但却降低血压，因此不是脑血管病的危险因素[14]。另一方面，Cardo等研究发现MTHFR基因的C677T突变在脑卒中儿童和健康儿童中，其等位基因频率无不同，但脑卒中组中TT基因型是对照的2倍[15]。Morita等认为日本的多发梗塞病人中，T等位基因频率为0.56，TT型与脑卒中有显著相关[16]。

3、  Hcy毒性作用的机制

    高Hcy血症对于闭塞性血管病的可能损伤机制之一是自由基生成[17]。Hcy的作用是O-2依赖的，由Hcy和Cu2+反应生成的O-2清除NO，所以抑制NO相关的脑血管反应。因此，O-2介导的NO清除可能是Hcy升高者易患脑血管病的机制之一[18]。
    其次，Hcy对血管内皮及平滑肌功能的影响亦是重要方面。Li等研究发现Hcy浓度在0.05-1mM时可引起剂量依赖的培养脑血管平滑肌细胞（VSMC）内的Mg2+离子丢失，而其代谢产物半胱氨酸、蛋氨酸与其无关。三者对细胞内Ca2+浓度都无影响。单独用VitB6、VitB12和叶酸孵育细胞不能改变细胞内Mg2+和Ca2+的浓度；单独VitB6、VitB12或叶酸与1mM Hcy共同孵育并不能阻止Hcy引起的细胞内Mg2+下降；但三种维生素与Hcy共同孵育则能完全抑制细胞内Mg2+的下降。其结果支持以下假说：血清Hcy水平升高，导致脑VSMC Mg2+代谢障碍，细胞出现Hcy诱导的动脉粥样硬化形成、血管痉挛和卒中。提示需要三种维生素和正常血Mg2+浓度共同作用才能防止高Hcy血症引起的细胞内Mg2+下降[19]。
    Hcy功能也与纤溶、凝血等系统相关。Kristensen等发现异常的蛋氨酸负荷反应与高tPA浓度、高I型纤溶酶原激活物抑制因子、低tPA活性相关。排除年龄、性别、体重指数、胆固醇、甘油三脂的影响，异常负荷Hcy水平与tPA浓度显著相关。提示负荷试验中度Hcy升高可能导致与纤溶系统活性相关的血栓危险[20]。Reiner等进行的一项血小板糖蛋白受体基因突变在年轻妇女中的研究发现，糖蛋白Ia的807T突变使缺血性卒中的危险提高1倍。糖蛋白Ibα的Met（145）等位基因有使缺血性卒中的危险性增加的倾向。糖蛋白IIb的Ser（843）等位基因纯合子使血浆Hcy水平增高的亚组的缺血性卒中的危险性提高5倍。提示Hcy亦可能通过血小板系统产生作用[21]。
    此外，Kruman等发现Hcy可导致大鼠海马神经元凋亡。暴露于Hcy后很快出现DNA链断裂，相关的PARP（多ADP核糖聚合酶）激活，NAD活性下降，比线粒体功能障碍、氧化损伤和caspase激活均早。PARP抑制剂3AB可保护Hcy诱发的神经元NAD下降、线粒体跨膜电位丢失及细胞死亡，提示Hcy导致的凋亡需要有PARP激活和/或NAD耗竭。研究同时发现Hcy显著提高培养及在体海马神经元对兴奋毒性和氧化损伤的易感性，提示Hcy可能与神经变性病的发病机制有关[22]。

4、  高Hcy血症的治疗

    高Hcy血症可以很容易地被叶酸、VitB6 、VitB12及甜菜碱等纠正。在大规模的随机试验证实多种维生素治疗确实能减少卒中的复发率和其他严重血管事件之前，大范围的筛选以及治疗高tHcy只能处于试验阶段，不宜推广[2]。美国和加拿大，正在进行三个大规模随机对照试验，试图证实降低tHcy水平可以减少心脑血管病的发生。它们分别是VISP（Vitamin Intervention for