中医临床科研设计的几个问题（下）

码的产生，按每个受试者包装的药盒，应急信件，药品检 验所对研究药与安慰剂的检验报告，盲底的保存，揭盲的规定和各个中心药盒分配 的编号等。 包装好的药盒的分发：分装好的药盒按随机确定的各中心使用编号，并与相应 的应急信件一起运往各个中心，进行多中心临床研究。 盲底的保存：全部处理编码所形成的盲底连同采用的随机数的初值，区组的长 度，制作成一式两份，分别密封后交由药品监督管理部门的工作人员带回分两处保 存。 揭盲的规定：双盲临床研究常采用二次揭盲的方法，当病例报告表双份全部输 入计算机，并经盲态审核(Blinding Review)后，数据将被锁定(Locked)，这时保 存全部盲底的试验监督管理部门行政人员将进行第一次揭盲，即将各病例号所对应 的分成二组（如A组与B组）的盲底告知生物统计学家，以便对全部数据进行统计分 析。当分析结束，总结报告完成时，再在临床研究总结会上作第二次揭盲，由药品 监督管理部门的行政人员宣布A、B两组中那一个为研究组。当双盲研究设计不是1 :1时，例如研究组与对照组呈3:1的设计，这时只有一次揭盲。 紧急情况个别病例的揭盲规定：在临床研究方案中需明文规定在什么情况下， 由什么人可以拆开应急信件，获知该用药编号接受的是何种处理。一般地说受试者 出现严重不良事件，或死亡，或需紧急抢救时，可由该中心的负责研究者报告监查 员及主要研究者，决定是否需拆开应急信件。应急信件一旦打开，该用药编号的受 试者将被视作为脱落病例(Withdrawal或者drop out)，不计入疗效，但如有不良反 应应计入。必须指出一个应急信件的打开仅仅涉及到一个病例的揭盲。 双盲研究终止和失效的规定：在临床研究中还需规定什么情况下可以终止或宣 布双盲研究失效。一般地说如果在临床研究进行过程中。全部盲底一旦泄密，或者 应急信件拆阅率超过20％时，意味着双盲研究失效，需要重新按排另一个新的临床 研究。 （七）临床研究设计的基本类型 在临床研究设计方案中, 统计设计类型的选择是至关重要的, 因为它决定了研 究样本含量的估计、研究过程及其质量控制。 因此, 研究者应根据研究目的和研 究条件的不同, 选择不同统计设计方案。 统计设计方案有多种, 但新药临床研究 设计中常用以下四种。 1．随机平行组对照设计 指将受试者随机地分配到研究的各组, 各组同时进行、平行推进。 可为研究 药设置一个或多个对照组，研究药也可按若干剂量组。对照组的选择应符合设计方 案的要求。另外, 本设计的优点是由于贯彻随机化的原则, 有效地避免了非处理因 素的影响, 增强了研究组和对照组的均衡可比性、控制了研究误差和偏性, 更重要 的是满足了统计学假设检验的要求。 2.交叉设计 是一种特殊的自身对照设计, 将每个受试者随机地在两个或多个不同研究阶段 分别接受指定的处理(研究药或对照药)。这种设计可以控制个体间的差异，减少受 试者人数。最简单的交叉设计是2(2形式，对每个受试者安排二个研究阶段，分别 接受两种药物处理，而第一阶段接受何种处理是随机确定的, 第二阶段必须接受与 第二阶段不同的另一种处理。每个受试者需经历如下几个研究过程，即准备阶段， 第一研究阶段，洗脱期，第二研究阶段。在两个研究阶段分别观察二种药物的疗效 和安全性。交叉设计资料分析时需检测延滞效应，即每个研究阶段的处理对后一阶 段的延滞作用。每个研究阶段后需安排足够长的洗脱期，以消除该阶段对后一研究 阶段处理的延滞效应。 3.析因设计 析因设计是一种多因素的交叉分组研究，通过不同的组合，对两个或多个处理 同时进行评价。它不仅可检验每个因素各水平间的差异，而且可以检验各因素的交 互作用。当交互作用存在时，表示各因素不是相互独立的，而是一个因素的水平有 改变时，另一个或几个因素的效应也相应有所改变；反之，如不存在交互作用，表 示各因素具有独立性。在临床研究中，评价联合用药效应时，可考虑用析因设计。 4.成组序贯设计 相对于固定样本的研究而言，成组序贯设计是每一批受试对象研究后，及时对 主要指标(包括有效性和安全性)进行分析，一旦可以作出结论(无论是有显著性还 是无显著性)即停止研究。因此既可避免盲目加大样本而造成浪费，又不致于因样 本过小而得不到应有的结论。成组序贯设计常用于大型的，观察期较长的，或事先 不能确定样本含量的临床研究。成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。每 一批受试对象中研究组与对照组的比例相同，每批例数不宜太少，以减少多次揭盲 带来的信息损耗。应用成组序贯设计时，研究者可根据研究要求所确定的Ⅰ型和Ⅱ 型误差大小，主要指标的性质(定量或定性指标)、研究比较的两种处理是单向或双 向、结束研究所需的最大样本数等条件，确定相应的成组序贯研究类型。 5．合并治疗的临床研究设计问题 临床合并治疗是出于对患者医疗的需要，原因多样，如为了协同增效，为了减 少毒副作用，为了治疗合并症、并发症等，可根据患者病情的变化随时作出决定。 而中医的临床研究中，为了评价受试药物或方法的真实效应则不可以象一般临床那 样随时根据病人个体情况选择合并治疗，合并治疗得到的疗效是多种干预措施共同 作用的结果，必然给受试药的疗效确认增加困难，缺乏必要规定的合并治疗可能成 为一种混杂因素使受试药物的评价失去真实性。尽管如此，完全限制合并治疗，对 于中药新药临床研究是不现实的，科学处理合并治疗是中药新药临床研究设计的重 要问题之一。 （八）几个具体问题 1.从实际出发考虑问题 在临床研究设计中我们希望在治疗组只使用受试药，以便评价受试药的"纯净 "效果。但在不少情况下，受试药的作用特点或临床实际不允许采用这种理想化的 设计，为了客观评价受试药的真实效应，为了受试者医疗需要，研究中需要合并用 药。如以下的几种情况： 单用受试药物疗效有限，为证实如与现有的某些治疗药物或方案合用，可以提 高现有治疗方法的治疗效果；预期受试药只是在疾病某一环节上发挥药效，只能在 该疾病综合治疗中考察受试药的这种作用；受试药只是一种辅助药；受试药在应用 时需要一些辅助治疗等。此外尤其是在疗程较长的临床研究中，受试者可能合并一 些与观察疾病无关的暂时性病症或不适，需要给予治疗。 研究目的、药物作用特点连带的伦理问题、受试者暂时性的病情变化均可带来 临床研究中的合并治疗问题，这是不能回避的。通过科学的方法处理好合并治疗的 临床设计问题，对于中医的临床研究具有实际意义。 2.方案设计需注意的问题 在临床研究中如采用合并治疗，由于存在不止一种干预措施，对于干预措施之 一 -受试药物的确切效应，只有通过具有均衡性的对照研究才能作

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