中医临床科研设计的几个问题（下）

                四川省中医药研究院 张 毅 研究员（治理发愣功041）（六）盲法

    盲法系指按研究方案的规定，尽量不让参与临床研究中的受试者、研究者、参
与疗效和安全性评价的医务人员、监视员、数据管理人员和统计分析人员知道病人
所接受的是何种药物，即研究新药或对照药物，从而避免他们对研究结果的人为干
扰。在具体实施过程中常常分为双盲和单盲两种临床研究。在具备条件的情况下，
应当采用双盲研究，尤其是在研究的主要指标是易受主观因素干扰的指标时更应采
用双盲研究。若条件不完全具备时，也可采用单盲设计。确实难以实施者，也可不
采用盲法。采用单盲或非盲法研究应在研究方案中申述理由。
盲法研究时须注意以下几个问题：

1．安慰剂与阳性对照药
    在双盲临床研究中，不论是安慰剂对照，还是阳性药物对照，需要具备药品检
验部门的检定，同时要求研究简要剂型、外形等一致。若难以实现，可采用胶囊技
术或双模拟技术，即为研究药与对照各准备一种安慰剂，以达到研究组与对照组在
用药的外观与给药方法上的一致。 

2. 应急信件与紧急揭盲
    从医学伦理学方面考虑，双盲研究应为每一个编盲号设置一个应急信件，信件
内容为该编号的受试者所分如的组别。应急信件是密封的，随相应编号的研究药物
发往各临床研究中心，有该中心负责人保存，非必要时切勿拆阅。在发生紧急情况
（如严重不良事件），或病人需要抢救）必须知道该别人教授的是何种处理时，由
该中心负责人拆阅。一旦被拆阅，该编号病例就作为脱落处理，不计入疗效分析，
但有不良反应时仍需计入安全性分析，应急信件的拆阅率超过20%时，意味着双盲
研究的失败。所有应急信件在研究技术后随病例报告表一起收回.

3. 单盲和非盲研究
    单盲研究和非盲研究，尽可能按照双盲要求进行，即随机产生处理编码，每个
编码封存于一个信封之中，并由各临床研究中心保存。只有当病例符合纳入标准并
确定入组时，方可打开对应的编码信封，按编码入组。在单盲研究和非盲中，最好
另请一位不知道处理编码的研究者协助观察，尽可能地避免主观偏性。

4．多中心临床研究
    多中心研究是指由一个或几个主要研究者总负责多个研究单位合作,按同一临
床研究方案同时进行的临床研究. 主要研究者所在的单位在我国俗称为组长单位或
牵头单位.
    多中心研究可以在较短的时间内搜集研究所需的病例数，且搜集的病例范围广
，用药的临床条件广泛，研究的结果对将来的应用更具代表性。
    多中心研究必须在统一组织领导下，按一个共同制定的研究设计方案，并依此
指导整个研究。多中心研究要求各中心研究人员明确研究目的，采用相同的研究方
法，研究前人员统一培训，研究过程要有监控措施。当主要指标易受主观影响时，
需进行一致性检验。当各中心实验室化验结果有较大差异或参考值范围不同时，需
采用措施取得一致的数值，如统一由中心实验室检验、进行检验方法和步骤的统一
培训和一致性测定，直至使用虚拟中心实验室的方法。这对于实验室指标作为主要
指标时尤为重要。各研究中心的研究组病例一般不少于20例，每组病例数的比例与
总样本的比例大致相同，以保证各中心均衡可比，这可以采用按中心分层的随机化
组方法实施。

5. 双盲临床研究的操作步骤
    双盲临床研究的原则应自始至终地贯彻于整个研究之中。从方案制定、产生随
机数编制盲底(blind codes)、根据盲底分配药物、病人入组用药、研究者记录研
究结果作出评价。监查员的检查、数据管理直至统计分析，都必须保持盲态。监查
员必须自始至终地处于盲态。任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲(breaki
ng of blindness)。
    双盲研究需要申办者、研究者、生物统计学家、药品监督管理的行政人员制定
严格的操作规范，因此为保障双盲临床研究的顺利实施，建议按照以下步骤操作.
    （1） 处理编码的产生
见随机化节。
    （2） 药品准备
    首先，由药品检验所的工作人员在申办者所准备的药物中（研究组与安慰剂）
进行随机抽样，这次药检对研究药和安慰剂作出药检报告。内容有①外观、形状、
大小和颜色等是否一样；②鉴别两者的真伪；③检查崩解度、重量等两者有无差异
；④测定是否含有有效成份等。
然后，申办者需按研究方案(Protocol)准备每个受试者所使用的药物，一般根据流
程表中患者就诊间隔时间准备药品，并多加2~3天的附加量，以备病人不慎将药片
遗落毁损时之需，或者不能赶上下一次随访，据此可估计病人的依从性(Complian
cy)；多余药品需在下一次随访时收回，点数，并在临床试验病历记录表上作出记
录。
    （3） 标签与药盒准备
    标签上面印制的内容主要有×××药物的临床研究用药；内含多少片，用法，
批号，生产厂家，还需有编号一栏供编制处理编盲时填写。由于每个病人服药四瓶
，所以每四瓶应有一个大包装（药盒），该药盒需有标签，内容同上。当有些临床
研究中每次访视发药量有所变化时还需在药瓶标签上列上第几次访视时发放的字样
。申办者需准备足够的标签及药盒。
    (4) 应急信件的准备
    由于这是一个双盲临床研究，从伦理学考虑为保证受试者的安全。申办者需为
每个受试者准备一个应急信件。
    信封: 信封用厚的牛皮纸制成，不透光，信封上印有×××药物的临床研究的
应急信件，编号，编号填写时，必须由一个人完成，非必要时切勿拆阅，研究结束
时随记录表一起收回，信封上还印有遇有下列情况由研究者决定是否拆阅①严重不
良事件；②病人需紧急抢救。如果拆阅，需注明拆阅者，拆阅日期，原因等。
    信纸：应急信封内密封有该受试者的所属组别（研究组与对照组），所以还需
准备信纸，信纸上印有×××药物临床研究，编号供编盲者填写，已被分入某某组
，由编盲者填写，并将信纸装入相应的信封后，密封随药物发往各个中心。
以上应急信封，信纸的数量和受试者人数相同。 
    按处理编盲对药物进行包装：生物统计学家根据已形成的处理编码将药物分装
入每个受试者所使用的药盒中，并写上相应的编号，药盒内的小瓶上也需写上该编
号，当各次访视所发放药物不相同时，还需填上第几次访视时发放。
    处理编码和药品分装的报告文件：全部药品编码过程应由专人书写成文件形式
，作为该临床研究的文件之一，保存起来。该文件也可书写成编盲和研究药品分装
的备忘录。其内容应包括有申办者药品的准备，药品的包装，用法，储存要求，药
品发放办法，随机处理编
 《中医临床科研设计的几个问题（下）》