成纤维细胞生长因子信号分子的结构和功能

FGF10 KO小鼠会导致胚胎死亡或出生即刻死亡。通过这些 FGFs KO 小鼠的表型的解析，将逐渐明确FGFs作为形态发生因子的重要性〔3〕。在所有FGFs中，FGF10是广泛作用于上皮细胞（无论在外胚层上皮还是在内皮层上皮）重要的间质调控因子，在胚胎多种组织或器官发生中起着不可或缺的作用（表2）。FGF10 K O 小鼠不仅不能形成四肢、肺、甲状腺、胸腺、垂体前叶和下颌下腺，还导致牙齿，肾脏，胰 腺等器官的发育不全〔1〕。已知FGFR2b的配体有FGF1、FGF7、FGF10，但FGF1 和FGF 7 KO小鼠表型正常或只有轻微异常（表1 ），而FGFR2b KO小鼠〔12〕表型与FGF10 KO 小鼠表型又非常相似（表2），从而推断FGF10 是FGFR2b的主要配体，充当上皮-间质相互作用的重要信号，是多种器官发育必需的形态发生因子。

4 FGFs作用机制及其影响因素?

　　4.1 FGFs的信号通路：FGFs与存在于细胞表面的FGFRs结合，将信号传递到胞内。FGFRs有4种基因型(FGFR?1~4) ， 同是一种跨膜蛋白质，主要由?3个部分组成：即胞外段、跨膜区和胞内段。胞外段为配 体结合区 ，包括2个或3个免疫球蛋白样功能区。根据FGFRs选择性拼接的差异，目前已知存在7种 受体 蛋白的亚型结构〔15〕。如FGFR1有FGFR1b,1c,2b,2c,3b,3c,4 7种〔2〕， 各自均有不同的配体特异性。同样FGFR2也可产生FGFR2-Ⅲb和FGFR2-Ⅲc两种受体亚型。FGFR2-Ⅲb主要在上皮细胞中表达，FGFR2-Ⅲ c主要在间质细胞中表达。间质细胞表达的FGF7和FGF10能特异性地激活FGFR2- Ⅲb，而FGF2、FGF4、FGF6、FGF8和FGF9则特异性激活FGFR2-Ⅲc，这种结合的 特异性与细胞膜环境和硫酸乙酰肝素有关〔16〕。其中，FGF10与FGFR2Ⅲb有较高的 亲和力，是特异性配体。当FGFR2胞外段发生点突变(S252W)时，促使FGF7和FGF10激活FGF R2-Ⅲc和FGF2、FGF6、FGF9激活FGFR2-Ⅲb，导致表达这些配体的 细胞自分泌信号激活。
　　与多数生长因子受体一样，FGFRs都是酪氨酸激酶型受体，在与配体结合后发生二聚体化，从而激活酪氨酸激酶，在激活Shc/Frs-Raf/MAPKKK-MAPKK-MAPK通路的基础上，通过大量释放磷脂酶C (PLC )、蛋白激酶C(PKC)、磷脂酰肌醇3 -激酶系统(?IP3 K)和Ca2+，向细胞内传递信号〔2,17〕。目 前，对细胞内 FGF-FGFR系统下游其他信号的传递作用仍所知甚少，有待研究揭示。?
　　4.2 胞外基质对FGFs的调节作用：FGFs与肝素和硫酸肝素等酸性多糖结合〔13〕。这些酸性多糖不仅能提高FGFs的热稳 定性和对蛋白酶解（proteolysis）的抵抗性，也能起到浓集和释放FGFs等作用。最近研究显示，FGFs与酸性多糖结合可提高与FGFRs的亲和力和稳定性。而且，通过结构研究，已经 明确了 FGFs 与FGFRs 和酸性多糖的结合部位〔18〕。目前已知23种FGFs均分别作用 于硫酸乙酰肝素(HSPG)链的不同特异性部位，并通过选择性形成FGFRs-FGFs-HS(硫酸乙酰肝素)复合体以调控生长因子浓度及其信号传递，由此证实酸性多糖 是FGFs 信号的必需因子。?
　　4.3 FGFs拮抗剂的调节：属于Wnt、Bmp和Hedgehog家族等分泌性信号分子存在分泌性拮抗剂，通过信号和拮抗剂的双 调节（dual regulation）作用精细而巧妙地控制各自的信号系统〔19〕。最早被确 认的FGFs拮抗剂是来自果蝇的sprouty(spry)。起初曾认为spry是一种分泌性信号，其后的 研究证实spry是一种与细胞膜内侧结合的胞内蛋白质，spry 通过阻碍Ras信号传递来阻断FG Fs 信号〔20〕。随后，spry也在脊椎动物得到确认。研究显示，spry表达受FGFs 信号的诱导，如肢芽形成区域spry过表达将阻碍肢芽形成〔21〕。?

5 结语?

　　庞大的FGFs家族成员是对多种细胞显示多样生理和(或)药理作用的多能信号分子〔2〕 。随着FGFs基因组工程的完成和蛋白组工程（结构、功能和作用机制）的研究深入，作为细胞增殖因子、血管形成因子、神经营养因子、形态发生因子、组织修复-再生因 子的FGFs，有望在发育学、生理学和临床药理学方面作出贡献。
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参考文献?

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〔6〕Yamashita T

《成纤维细胞生长因子信号分子的结构和功能(第2页)》