从肾脏角度认识全身炎症反应综合征
早期认识SIRS， 通过调控炎症反应， 阻断其发展， 可能是预防和治疗MODS的关键。 因此， 除了经典的抗感染、 器官功能支持疗法， 以及进一步监测患者的血乳酸水平、 动脉血酮体比率(AKBR)、 混合静脉血氧饱和度、 胃肠粘膜pH值、 心输出量和氧运输与氧消耗参数外， 近年来主要有以下新疗法， 有的还处于实验研究阶段。
细胞因子疗法 主要包括拮抗炎性介质释放和阻断其细胞毒作用， 补充细胞因子等。
1. 血浆IL-1受体拮抗剂： 血浆IL-1先与IL-1受体结合， 阻断靶细胞受体与相应的细胞因子结合， 使信息转录无法启动， 有效减弱宿主对感染和炎性损害的反应。 但需在炎症早期使用， 可能效果最好。
2. 阻断瀑布反应： 在细胞水平阻断有害细胞因子的瀑布反应， 中止瀑布反应中很多诱导转录的单一信号传递。 核因子(NF-κB)在细胞因子瀑布反应中起中心作用， 特别是在调节急性炎症产生的细胞因子(TNFα、 IL-1β、 IL-6、 IL-8)中有重要作用。 由于氧化作用能活化NF-κB， 则抗氧化作用可以阻断NF-κB依赖的细胞因子生成。
3. 抗TNF抗体： 重组人抗TNF抗体对G+和革兰阴性(G-)细菌感染、 巨噬细胞过度活跃的炎症反应均有作用， 但需在发生损害前或发生时立即应用。 目前临床研究未观察到肯定疗效， 其原因可能有： ① TNF-α是感染早期释放的介质， 且半衰期极短， 患者入院时常错过治疗时机， 难以有效地利用被动免疫阻断TNF-α的效应； ② TNF-α主要通过自分泌和旁分泌释放， 在组织局部发挥作用， 静脉应用TNF-α单克隆抗体到达组织内部中和TNF-α结合的可能性小； ③ TNF-α与其受体具有很高亲和力， 使TNF-α单克隆抗体可能难以发挥作用。
4. 抗炎症介质： 已发现可溶性TNF-α受体Ⅰ、 可溶性TNF受体Ⅱ， 可溶性IL-6受体、 纤毛反应因子(ciliary reactive factor)、 细菌通透性蛋白(BPIP)、 IL-13、 IL-6单克隆抗体等均有拮抗炎性介质的作用， 能明显降低致死性内毒素血症动物的死亡率。 有作者发现， 患者病情好转或恶化与炎症介质和抗炎症介质之间的平衡状态有关， 因此， 应用抗炎症介质作为细胞因子的调节剂， 下调或纠正炎症介质的产生和功能， 可望阻止SIRS的发展并预防MODS的发生。
IL-10、 IL-13、 IL-4、 TGF均是抗炎症介质， 可作为细胞因子的免疫调节剂治疗SIRS和脓毒休克。 Mucham发现， IL-10与IL-13、 IL-4一样可以对小鼠由LPS诱导的致死性内毒素血症具有保护作用， 这种保护作用是通过减少炎症介质TNF-α、 TNF-γ及IL-12的产生来实现。
细胞因子的应用时机直接影响疗效， 需在早期使用以阻断炎症介质释放。 抗炎症介质治疗应在多水平多层次同时进行， 才能获得预期疗效。 同时使用LPS-单克隆抗体和各种介质的单克隆抗体， 要比只使用LPS-单克隆抗体或TNF-α单克隆抗体疗效要好， 存活率高。
拮抗内毒素
1. 单克隆抗体及多克隆抗体： 近年研制了多种拮抗内毒素的单克隆抗体及多克隆抗体， 已在实验和临床上应用， 然而有些抗体只对某种菌型产生的内毒素有拮抗作用， 因而限制了临床应用。 动物实验证明， 利用大肠杆菌诱导得到的多克隆抗体治疗G-细菌感染， 存活率明显高于对照组。 Centoxin是抗脂质A的单克隆抗体， 治疗500多例G-细菌感染患者， 结果表明， 治疗组病死率明显低于对照组。 但体外研究发现Centoxin无中和内毒素活性作用， 其疗效还有待证实。
2. 透析： 多粘菌素B与透析器空心纤维结合有吸附内毒素作用。 多粘菌素B-聚砜膜与脂多糖(LPS)脂质A有很强的亲和力， 明显降低LPS介导的介质(TNF-α、 IL-1)释放， 临床应用有明显效果。 Tetta报道， 先把血浆分离出来， 再通过一个树脂罐， 能全部清除IL-1ra、 IL-1β和IL-8， 清除40%～80%的TNF-α。
3. 半乳糖： 有直接对抗内毒素的作用， 已用于临床。
4. 细菌通透性增加蛋白(BPIP)： 存在于中性粒细胞嗜天青颗粒中， 与LPS的脂质A具有高亲和力， 明显抑制LPS介导的TNF-α等炎症介质释放， 防止组织损伤。 Marian等利用分子克隆技术获得重组BPIP， 也具有强大的抗LPS作用， 对注射LPS的小鼠有明显的保护作用， 病死率从100%降至6.25%， 有可能成为阻断SIRS的有效治疗手段。
5. CD14单克隆抗体： 可阻断LPS与单核细胞表面受体CD14的结合， 阻止单核细胞激活， 对内毒素血症动物有保护作用， 但尚处于实验阶段。
抗氧化剂和氧自由基清除剂 常用的有别嘌呤醇、 维生素C、 谷胱苷肽、 维生素E、 维生素A、 超氧化物歧化酶(SOD)、 过氧化氢酶、 黄嘌呤氧化抑制剂、 雷米替丁等药物， 能抑制缺血再灌注组织释放的氧自由基， 从而抑制一系列瀑布反应， 对SIRS的防治有一定作用， 尤其SOD、 别嘌呤醇， 已用于临床治疗ARDS。
非类固醇抗炎药物 环氧化酶抑制剂(阿司匹林、 布洛芬)通过抑制环氧化酶活性， 减少血栓素A2和前列腺素(PG)合成， 减轻脏器损害。 前列腺素E2(PGE2)增高可激活腺苷酸环化酶， 使cAMP增高， 抑制TNF-α基因转录， 降低mRNA蓄积， 从而抑制TNF-α释放。 因此凡能影响PGE2水平的药物， 如己酮可可碱、 多巴酚丁胺、 布洛芬等均能
抑制TNF-α释放。 布洛芬是目前唯一能安全用于临床的抗介质药物， 能抑制PG合成， 抑制TNF-α等细胞因子释放， 但该药对胃肠粘膜刺激大， 有时可诱发消化道出血， 需加用粘膜保护剂。 同类药还有美舒宁、 萘普生、 消炎痛等。
糖皮质激素 激素具有抗炎症作用， 至少部分是由于刺激抑制因子(1-κB)合成， 后者能稳定胞浆NF-κB。 认为小剂量激素能明显抑制TNF-α等细胞因子的释放， 临床上表明激素能减少细胞因子的生成和减轻感染器官的衰竭。 适宜在早期给抗生素同时使用可获疗效， 这是由于抗生素杀伤细菌时释放大量LPS， 激素可有效阻断LPS介导的细胞因子表达。
连续性血液净化 近年来采用连续血液净化(CBP)疗法预防和治疗MODS取得很大的进展， CBP通过清除(主要是对流作用)、 吸附和重新调节机体免疫系统等机制， 清除或下调血循环中炎症介质以及吸附内毒素。 通常采用连续性血液滤过、 特别是高容量血液滤过(HVHF)、 内毒素吸附柱血液灌注等技术。 吸附柱能有效地清除分子量为30 KD～40 KD的物质。 临床研究结果显示， CBP防治MODS主要有以下作用： ① 有效地清除循环中炎症介质； ② 通过消除肺间质水肿， 改善微循环和实质细胞摄氧力， 从而改善了组织的氧利用； ③ 调整水电解质和酸碱平衡， 清除代谢产物； ④ 由肠外输入营养并排出过多的水份； ⑤ 通过CBP和内毒素吸附柱直接血液灌注， 可清除血中内毒素。 临床研究显示CBP比传统的间歇血液透析疗效更好， 对血流动力学不稳定的患者， CBP更安全， 危险性更小。 CBP已是当今治疗危重患者的主要措施之一， 其价值与机械通气和总肠道外营养(TPN)同样重要。
其他激素和细胞因子， 如胰岛素样生长因子(IGF)、 血小板衍生生长
《从肾脏角度认识全身炎症反应综合征(第2页)》
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