脑出血的研究进展

      张苏明 殷小平
   华中科技大学同济医学院临床神经医学研究中心、
     附属同济医院神经内科 (430030) 

    脑出血发病率、死亡率和致残率均较高，但目前为止尚无肯定、有效的治疗方
法，同时对基础研究也远远地落后于脑缺血。近年来脑出血的研究又有新进展，结
合国内及我中心近年来的工作对脑出血系列研究综述如下。一、 脑出血的动物模型
    自20世纪60年代开始，就有脑出血动物模型，种类较多，运用的动物有狗、猫
、猪、兔、猴、猿、狒狒及啮齿类等，常用的主要有四大类型，不同的类型均有各
自的特点和应用范围。

    1.注入胶原酶
    该方法是在立体定位下用微量注射泵向脑组织中注入VII型胶原酶溶液，引导
脑出血。胶原酶是一种金属蛋白酶，能够分解细胞间基质和血管基底膜上的胶原蛋
白，破坏血脑屏障。血管壁受损后引起渗血，血液逐渐集聚，约4h出血区融合成血
肿。血肿的大小由胶原酶的量决定。1990年由Rosenberg等首先报道，注入0.5U凝
血酶于200～300克SD大鼠的尾状核。1998年Clark等注入0.07U胶原酶于26～36g的
雄性Swiss albino小鼠尾状核内制成脑出血模型。该模型操作简单，所产生的出血
大小、形态及部位基本一致，重复性好。但需要一段时间才能产生出血，出血区为
弥散性渗血区，与临床自发性脑出血的血肿性状不同。Chesney认为该模型适于脑
出血后神经功能恢复的研究和治疗方法的评价，不宜用于血肿的演变、血肿及其分
解产物的作用研究。我们已进行了这种模型的基础研究。

    2.直接注血
    有注入动脉血，亦有注入静脉血。1994年Yang等在立体定位下将100μL新鲜的
自体动脉血注入250～350g的SD大鼠尾壳核内，制成自体血脑出血模型。该模型的
关键是：应以较低压力（<100mmHg）缓慢（5min）注血以控制血肿大小一致。199
6年Wagner等采用6～8Kg的乳猪，在全麻、气管插管、呼吸机通气、股动脉插管取
血及监测血压、血气等条件下，用三通开关分别连接立体定向插到尾状核，从股动
脉抽取10mL自体血注入肝素化的硅胶管后，15min左右将1.7mL血液，制成脑叶出血
模型。该模型对小动物难控制血肿的大小，大动物相对好操作；比较接近人脑出血
的病理过程，适用于脑水肿的形成及其性质、继发性脑白质损伤和干预措施的研究
。同时注入了少量的肝素抑制凝血酶的作用可减轻脑水肿，因此多认为脑内注射不
抗凝的自体血更能模拟人体ICH的病理生理变化，但因血液凝固增加操作难道。该
模型的优点是：（1）猪脑体积大、沟回深、白质发育好，健康状态一致、费用较
低。（2）产生的出血量是啮齿大鼠脑出血模型的20～30被。（3）猪白质体积较大
，血肿中的血清析出能够在血肿周围聚积促发脑水肿。我们制作该模型的体会是注
血压力应均匀，分次注血，注血后等几分钟再拔注血管可以减少脑室出血和蛛网膜
下腔出血的发生。

    3.自发性高血压动脉硬化性脑出血
    自发性高血压动脉硬化性脑出血模型（SHPsp）是目前研究脑出血最理想的模
型，发病机制和病理生理过程与人脑出血非常接近，但它有严格的遗传局限性，饲
养困难，易变种或断种。广州的黄如训等用直径为0.3mm的银夹钳夹80～100g SD大
鼠的双侧肾动脉(RHRsp)，制作出一种易卒中肾性高血压大鼠模型；61.8％的大鼠
自发产生脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血和混合性卒中。这两种模型的卒中类型
和部位不易控制，出血量无法控制，使实验研究的标化困难，增加了实验难度。S
HPsp因价格昂贵、来源困难而应用受限。RHRsp易于建立、价格低廉、无遗传缺陷
，无须人工诱导，可用正常大鼠作对照，但自发性脑出血发生率较低。

    4.脑内注入填充物
    其原理是利用立体定向手术在脑内植入一些惰性物质如微气囊、油和石蜡的混
合物来模拟血肿的占位效应。20世纪80年代常用给动物脑内埋入微气囊的方法来研
究ICH时周边组织的病理变化。Nath等发现大鼠脑内置入25μl的微气囊可导致皮层
的缺血性损害, Mendelow等发现微囊置入引起的脑损害不及自体血明显。可见微气
囊法只是达到颅内占位效应，用于研究灶周继发性脑缺血损伤、颅内压的相关研究
较好，不能模拟ICH的病理生理过程,现已较少采用。二、脑出血后灶周水肿的性质
    脑出血后灶周水肿的形成机制较复杂，结合国外以及同济医院近年来的研究结
果在以下方面有较肯定的结论。

    1. 血块收缩、血清成分析出是形成超早期血肿周围病灶的主要原因
    在国外及我们的研究中均发现脑出血后1-4h内2/3的患者头颅CT显示血肿周围
的低密度病灶，传统观念认为这种病灶是快速出现的血管源性或细胞毒性水肿，但
很难想象在如此短的时间里会形成明显的脑水肿。有学者发现猪脑叶出血后1h血肿
灶周即可检测到血清成分，但BBB完整。在我们对患者及猪脑出血超早期的动态MR
研究中发现，超早期T1、T2可显示灶周的水样信号，DWI显示灶周ADC值升高，但电
镜未发现血管内皮细胞开放，3h之内Evan’s蓝不能通过BBB而出现在灶周组织，即
超早期无血管源性脑水肿的证据。同时尚发现中等量的出血灶周无ADC值的降低，
说明不存在细胞毒性损害。当脑内注射肝素抗凝的血液时则不形成在超早期不形成
这种灶周病灶，这些结果均提示这中水样物质是血块收缩释放出的血清成，而非真
正意义的脑水肿。此外我们在临床微创血肿引流术中发现，当穿刺针位于血肿周边
时常常可以引流出较多的淡红色以及半固态的血液，而位于血肿中心时引流效果差
，须借助于尿激酶的溶解作用，因此对此病灶形成机制的阐明对微创血肿引流治疗
有指导意义。

    2. 脑出血后灶周以血管源性水肿为主，仅在大量出血时存在细胞毒性损害
    长期以来，由于研究方法、观察时机、动物模型等的不同，对脑出血后灶周水
肿性质的研究存在较多的争议。随着PET、功能性磁共振等先进设备的应用，可在
体动态观察灶周组织的代谢、血流变化，为脑水肿性质的研究提供了新的研究手段
。在我们的研究中发现，猪中等量的脑叶出血后1-7d灶周仅见血管源性水肿，灶周
组织的1H-MRS研究也未看到明显的乳酸峰；但大量出血时灶周可看到ADC值升高与
降低并存现象，波谱分析发现不管是在发病后60min内或24h均可看到灶周组织典型
的乳酸双峰，以上结果说明脑出血后灶周以血管源性水肿为主，但大量出血时同时
存在细胞毒性水肿，这与国外的临床个例报道相吻合。
 《脑出血的研究进展》