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成骨细胞骨形成机制研究


关的IGFBPs,IG
FBPs可调节IGF作用。骨中IGFBP1-6除IGFBP-1外,其余均由成骨细胞产生,IGFBP
-3、IGFBP-5可促进IGF对成骨细胞的刺激作用。而其他IGFBPs尤其是IGFBP-4阻止
IGFs结合到胰岛素样生长因子受体(IGFR)上,抑制IGF活性。很多因素可调节IGFB
Ps产生,从而影响骨形成。骨细胞中,IGFs能调节IGFBps水平,使IGFBP-4减少而
IGFBP-5增加。TGFβ减少IGFBP-4mRNA表达,同时显著增加IGFBP-4蛋白分解。在S
aOS-2细胞系中,PTH增强IGFBP-4的结合活性及抑制IGFBP-4蛋白酶活性,从而对成
骨细胞产生抑制作用,而雌二醇可以消除PTH的这些作用。此外,皮质激素能抑制
IGFBP-5表达而1,25(OH)2D3刺激IGFBP-4表达从而二者均抑制成骨细胞增殖[9,
12]。

  3.2 转化生长因子(TGFβ)
  TGFβ超家族包括TGFβs,骨形态蛋白2-7(BMPs2-7),肌动蛋白(actin),抑制
素(inhibitin)。TGFβ合成初期是一种无活性的大分子复合物。骨基质中有大量的
无活性TGFβ,当pH降低或纤溶酶及组织蛋白酶激活时,可使无活性的TGFβ活化。
骨组织中骨吸收区pH值较低,可使TGFβ活化,因为TGFβ对成骨细胞骨形成产生重
要影响,因此TGFβ可以调节骨吸收区新骨的形成。TGFβ对骨形成作用很复杂。在
体外培养中TGFβ可以抑制或刺激成骨细胞增殖。这些矛盾的结果部分由于各个实
验中所使用的TGFβ浓度,细胞密度,细胞来源不同[13]。TGFβ刺激非转化的成
骨细胞DNA合成及细胞增殖,同时,TGFβ诱导c-fos原癌基因表达,而用c-fos反义
mRNA能阻断TGFβ的致有丝分裂作用,证明c-fos表达在TGFβ诱导的成骨细胞增殖
中有重要意义。目前,对TGFβ对成骨细胞分化功能的影响存在不同的结论,有报
道,在原代成骨细胞培养中,TGFβ抑制AKP和骨钙素的合成。但另有学者报道,T
GFβ可以明显促进细胞外基质的合成,刺激胶原、骨连接素(osteonectin)和骨桥
蛋白合成,增加骨基质沉积率[14]。另外,TGFβ1减少胶原酶转录并加速胶原酶
mRNA降解,这有利于维持骨中的胶原基质。在体实验中,实验动物接受TGFβ2系统
性治疗能使其小梁骨的形成增加,并且在鼠股骨骨膜下注射TGFβ1和TGFβ2也能促
使骨发生[15]。这些均证明TGFβ对骨形成起重要作用。TGFβ在人骨中的量随年
龄增加而下降。体外研究中发现1,25(OH)2D3、E2可以增加鼠成骨细胞TGFβ产量
。1,25(OH)2D3并能调节TGFβ受体表达。在人成骨细胞中,睾酮和PTH同样能增加
TGFβ产量,除此之外,BMP-2也能增加TGFβ表达,而且TGFβ可自身诱导TGFβ表
达[9]。

  3.3 骨形态蛋白(BMPs)
  BMPs是TGFβ超家族成员,具有刺激成骨的作用。BMP可由成骨细胞产生,产生
的BMP主要与骨基质结合,很少释放到骨外。BMP的主要生物学作用是诱导未分化的
间质细胞分化形成软骨和新生骨,前面已提到,BMP-2诱导成骨细胞的前体细胞分
化成成骨细胞。在MC3T3-E1小鼠成骨样细胞培养中,BMP能增加AKP活性和胶原合成
,但对成骨细胞增殖不起作用[2]。在鼠骨肉瘤ROS17/2.8细胞系培养中,BMP-7
抑制细胞增殖,而在人成骨细胞培养中,BMP-7刺激细胞增殖。BMPs与其他生长因
子相互作用,共同诱导新骨形成,如TGFβ、VitD可使BMP-2增加。糖皮质激素促进
BMP-2、BMP-4对成骨细胞分化的诱导作用并在分化早期促进BMP-6合成,BMP-6在成
骨细胞分化早期有重要作用,它介导糖皮质激素诱导的成骨细胞分化。BMPs对其他
生长因子的影响表现在BMP-2增加大鼠成骨细胞IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ,BMP-4增加单核细
胞TGFβ,而BMP-7能增加IGF-Ⅱ型受体的数量和减少IGFBP-4的产生及增加IGFBP-
3、-5的产生。BMPs通过调节这些生长因子而诱导成骨作用[9,16,17]。

  3.4 白细胞介素1(IL-1)
  IL-1由单核巨噬细胞和骨髓基质细胞产生,可自分泌、旁分泌发挥作用。现已
证明,它不仅对破骨细胞性骨吸收有明显促进作用,而且它还能影响成骨细胞性骨
形成。IL-1对成骨细胞增殖有促进作用,而它对成骨细胞分化的作用比较复杂,不
同的研究结果显示,IL-1可以刺激或抑制胶原合成、AKP活性和骨钙素合成。实验
结果的不同是由于实验中所采用成骨细胞培养方法、细胞密度、IL-1剂量和IL-1处
理时间、方式的不同[2]。最近,Shadman用大鼠骨髓基质细胞进行实验,观察到
IL-1短暂作用于成骨细胞时,骨结节形成增加且呈剂量依赖性;而IL-1较长时间作
用于成骨细胞时可产生双向作用,低剂量增加骨结节形成,而较高剂量对骨结节形
成不产生影响或产生抑制作用。不仅如此,IL-1对骨形成的作用也与细胞密度有关
,抑制作用只在采用最高的细胞密度接种时出现。在体实验研究表明,间断注射I
L-1导致骨吸收的短暂增加,而随后伴随较长时间的骨形成增加[2,6,18]。
  IL-1的产生受全身激素的调控,雌激素能抑制成骨细胞分泌IL-1,而1,25(O
H)2D3作用于成骨细胞使其产生IL-1增加[19]。

  3.5 肿瘤坏死因子α(TNFα)
  TNFα是17KDa的细胞因子,由破骨细胞样细胞及成骨细胞合成。现已证明TNF
α可以直接作用于成骨细胞,对其增殖、分化产生影响。TNFα对成骨细胞的作用
较复杂,

TNFα在非转化的成骨细胞系中能刺激DNA合成,而在大鼠骨肉瘤细胞系(
ROS 17/2.8)培养中,TNFα不影响DNA合成或在低剂量时抑制DNA合成。最近,Fro
st在人成骨细胞(hOBs)培养中发现,TNFα低剂量时刺激成骨细胞增殖,而在高剂
量时抑制增殖。现在,学者们在TNFα对成骨细胞分化的作用的研究结果比较统一
,均认为TNFα抑制胶原合成、AKP活性和骨钙素合成[2,19,20]。
  TNFα在骨组织中产生的调控也与IL-1有相似之处。E2可抑制TNFα的产生,而
1,25(OH)2D3则促进TNFα基因转录,增加TNFα形成[19]。这些全身激素常通过
调控骨组织中的细胞因子产生从而调节骨形成。
  除以上局部因子外,其他因子如表皮生长因子(EGF)、TGFα、血小板源性生长
因子(PDGF)及一氧化氮等均对骨形成有明显作用。

参考文献

  1 Franklin HE. Bone marrow, cytokines and bone remodeling. N Engl 
Med, 1995, 332:305.

  2 Zheng MH, Wood DJ, Papadimitrion JM. What′s new in the role of c
ytokines on osteoblast proliferation and differentiation. Pathol Res Pr

《成骨细胞骨形成机制研究(第2页)》
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