同型半胱氨酸与慢性肾功能衰竭

谷胱甘肽合成 谷胱甘肽是一种重要的的抗氧化剂，它能防止很多细胞成分的氧化或其它损害 ，并能维持维生素E的还原状态；另外，谷胱甘肽与一氧化氮相互作用，对血管产 生保护作用。Hcy干扰谷胱甘肽的合成[5]，抑制谷胱甘肽过氧化酶的活性，抑制活 性氧介质的清除，对机体造成危害。 3.6 影响体内转甲基化反应 Hcy浓度的升高可导致S腺苷Hcy（AdoHcy）水解速度降低，引起AdoHcy蓄积， 从而潜在性地抑制体内的转甲基反应[8]。如核酸（DNA和RNA）、蛋白质、髓磷脂 、多糖、胆碱和儿茶酚胺类的甲基化；甲基化能力的降低影响细胞的发育、分化， 这可能是Hcy致病的关键因素。研究[9]显示在高Hcy血症的慢性肾衰竭患者红细胞 膜表面蛋白质的甲基化水平显著较正常人群低。 4．慢性肾功能衰竭合并高Hcy血症 血浆Hcy浓度与肾小球滤过率（GFR）呈显著负相关，与血浆肌酐浓度呈显著正 相关[4]。有研究发现[5]，普通人群平均年龄＞65y时，Hcy值大约为血肌酐值的1 /5；血肌酐每上升1%，血浆Hcy的含量就增加1%。随着肾功能损害加重，血浆Hcy水 平逐渐升高。 CRF患者普遍存在高Hcy血症，CRF的早期阶段即可出现血浆总Hcy显著增高，出 现高Hcy血症的机会是正常人的33倍，血液透析患者高Hcy血症发生率达86%[10]。 药代动力学模型显示：尿毒症患者的Hcy的清除半衰期从对照组的3.5小时延长至1 1.0小时[4]。血浆Hcy水平越高，患者远期生存率就越低。血浆Hcy每增加1μmol/ L，血管通路栓塞的危险增加4.0%，CVE的危险性就增加6%[10]。 CRF患者出现高Hcy血症除了与肾脏对Hcy的代谢和清除障碍有关外，一般认为 与该类患者多种营养素摄入不足有关，易出现叶酸、B6、B12等维生素缺乏，影响 了Hcy代谢而导致高Hcy血症。但有人[11]发现，CRF患者血浆叶酸和B12浓度多正常 ，可能为食物中分布广泛且B12不易被透析滤过。在CRF患者体内存在着Hcy再甲基 化代谢过程中产生的许多异常物质，这些物质干扰叶酸、B12、B6等的活性，使代 谢途径中断而致Hcy在体内蓄积。故在CRF患者Hcy代谢中可能存在叶酸、B12的利用 障碍与拮抗而易合并高Hcy血症。确切机理还有待进一步研究。 5．治疗 5.1 补充叶酸、B6、B12 治疗高Hcy血症非常简便，只需在日常膳食中补充叶酸、维生素B6和B12通常能 降低Hcy水平。鉴于慢性肾功能衰竭患者合并高Hcy血症的特点，其正常血浆水平的 叶酸、B12对Hcy代谢是不够的，尤以大剂量叶酸（＞15mg/d）治疗才能有效降低H cy水平[12]。近年报道[13]显示：B族维生素补充剂可降低Hcy水平和冠状动脉成形 术后再狭窄及血管事件的发生率，Manns等[11]观察发现：对HD不伴有B12缺乏的患 者在补充叶酸（1mg/d）的同时加服B12（1mg/d），此举比单用叶酸所能降低的Hc y值多16.7%。足见二者合用有协同作用。也有观察[14]认为，口服B12对Hcy水平无 影响，肌注B12才有效。 5.2 给予高流量、充分透析 5.2.1 血液透析（HD）：HD患者通过有效的透析过程可将尿毒症毒素及Hcy排 出。但标准血透用低流量透析器不能排出大量Hcy使其降至正常范围；而高流量透 析器可滤出42%的Hcy，低流量透析器仅为32%。有研究[15]发现：使用了极高流量 和/或高吸附能力的透析器12周后，患者Hcy的水平下降了33%，远高于传统的高流 量透析器（15.6%）的功效。原因可能由于极高流量透析器滤出的白蛋白，其中大 部分是Hcy与蛋白结合的形式，能有效的将血循环中的Hcy滤出。也有观察[16]表明 ，大部分Hcy水平可在夜间透析时被排出，夜间透析比常规透析效率高。 5.2.2 腹膜透析（PD）：Moustapha等人的研究[17]发现：高Hcy血症在HD患者 发生率为90.8%，而在PD患者只有67.4%；tHcy在HD患者平均为29.8μmol/L，远高 于PD患者19.9μmol/L的水平。这足见腹膜透析在治疗高Hcy血症明显优于HD，原因 除了PD能有效清除大、中分子外，还与PD患者血浆叶酸水平（104.2nmol/L）明显 高于血透患者（45.5nmol/L）有关。 5.2.3 肾移植：肾移植是治疗CRF患者高Hcy血症的有效措施之一。但肾移植患 者仍有65%-70%存在血浆tHcy的升高。Arnadottir等对120例肾移植1年以上的患者 研究[18]发现:血浆tHcy浓度为19.0±6.9μmol/L，显著高于正常健康人11.6±2. 8μmol/L；对55例肾移植患者在移植前和移植后6个月血浆tHcy浓度进行测定，发 现在移植前的血浆tHcy为36.9±21.3μmol/L，显著高于移植后的27.7±14.8μmo l/L。同时还发现有16例患者肾移植后血浆总Hcy浓度较移植前浓度高，而这些病人 在移植前的浓度24.2±9.0μmol/L，显著低于那些移植后Hcy浓度不升高的患者。 说明肾功能不是唯一影响血浆tHcy的因素。关于环孢素A是否会影响血浆Hcy浓度仍 有争议。 总之，Hcy通过内皮毒素作用、刺激血管、心肌平滑肌细胞增殖、心肌细胞钙 超载、血栓形成、干扰谷胱甘肽合成、影响体内转甲基化反应等引发心血管事件。 高Hcy血症在CRF患者中发生率高，增加了患者 CVD的发病率和病死率。研究显示服 用大剂量叶酸、VitB6、VitB12可降低血Hcy浓度；通过HD、PD、肾移植也可治疗C RF患者的高Hcy血症，但均不能使其降至正常水平，至于长期治疗能否降低CRF患者 心血管事件的发生还有待临床进一步观察。 作者简介：唐韵，女，肾内科主治医师。 参考文献 1．Foley RN, Parfrey PS, Thorner MO, et al. Clinical epidemiology of ca rdiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis, 1998,32 Suppl 3: 112-119. 2．Welch GN, Loscalzo J, Vance ML. Homocysteine and athrothrombsis. N E ngl Med, 1998,338: 1042-1050. 3．Ducloux D, Motte G, Laws ER, et al. Serum total homocysteine and car diovascular disease occurrence in chronic stable renal transplant recip ients; a prospective study. J Am Soc Nephrol,2000,11(1):1

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