同型半胱氨酸与慢性肾功能衰竭

      唐韵（综述） 路建饶（审校）上海市静安区中心医院肾内科 200040 

    【摘要】高同型半胱氨酸（Hcy）血症已成为心血管疾病高发的独立危险因素
之一，在慢性肾功能衰竭（CRF）患者中发生率高。Hcy通过内皮毒素作用、刺激血
管、心肌平滑肌细胞增殖、心肌细胞钙超载、血栓形成、干扰谷胱甘肽合成、影响
体内转甲基化反应等引发心血管事件。补充大剂量叶酸、B族维生素、采用充分高
效透析及肾移植是治疗CRF患者伴Hcy血症的有效措施。

    在慢性肾功能衰竭患者中，心血管疾病（CVD）的发生率较普通人群高10-20倍
，是常见的并发症和主要死因之一[1]。终末期肾衰(ESRD)患者CVD的高发原因仅用
一些传统的危险因素如：高血压、贫血、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、继发性甲
状旁腺功能亢进等是很难完全解释，现已发现还存在另一些非传统致病因素，如高
同型半胱氨酸（Hcy）血症等[2]。CRF患者普遍存在高Hcy血症，其发生率是正常人
的33倍[3]，血浆Hcy每增加1μmol/L，血管通路栓塞的危险增加4.0%[4]，心血管
事件（CVE）的危险性就增加6%[5]。高Hcy血症已被广泛认为是引起动脉粥样硬化
，增加CVE的独立危险因素[1-13]。

1．同型半胱氨酸的代谢
    1.1 存在形式
    Hcy又称高半胱氨酸，是一种含硫氨基酸，不属于组成蛋白质的20种氨基酸，
体内不能合成，只能来源于蛋氨酸的分解代谢。正常人体内游离Hcy很少，一般是
以蛋白结合形式存在，前者占20%，后者与清蛋白结合，占70-80%。
    1.2 代谢过程
    Hcy是甲硫氨酸的中间代谢产物，在体内由甲硫氨酸转甲基后生成，有两种途
径。再甲基化途径：约有50%Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅因子
，以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸。这一反应中
的甲基供体（N-5甲基四氢叶酸）是由N-5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）作
用于N-5，10-亚甲基四氢叶酸形成的。
    转硫途径：另外约50%的Hcy经转硫途径不可逆生成半胱氨酸和α酮丁酸，此过
程需维生素B6依赖的胱硫醚β合成酶和甲硫氨酸合成酶参与。

2．影响Hcy代谢的原因
    正常人体内Hcy含量很少。多种原因可引起Hcy在体内的蓄积，主要涉及到遗传
、营养、药物及肾功能等因素[3]。
    2.1 遗传因素
    近年来发现MTHFR基因C677T存在多态性，且这种多态性可导致酶活性的降低，
影响叶酸的活化，从而导致血Hcy水平的升高。TT型患者的血浆Hcy水平显著高于C
C型患者。研究还发现编码蛋氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶的基因发生突变也可能
会导致高Hcy血症的发生。
    2.2 营养因素
    摄入的B6、B12、叶酸等维生素不足会造成获得性Hcy代谢障碍。因为维生素B
6是胱硫醚β合成酶和胱硫醚γ裂解酶的辅酶，当体内维生素B6缺乏，会使这两种
酶的合成发生障碍，继而引起Hcy在体内的积蓄；维生素B12是N5-CH3-FH4转甲基酶
的辅酶，而N5-甲基四氢叶酸则是体内甲基的间接供体，两者的缺乏使N5-CH3-FH4
上的甲基不能转移，阻碍蛋氨酸的再生成，同时造成Hcy的蓄积。
    2.3 药物、疾病因素
    应用某些药物如抗肿瘤药物氨甲喋呤及利尿药等、某些疾病如硬皮病和慢性肾
功能不全等均能使血浆Hcy浓度增高。
    2.4 肾功能因素
    肾脏本身是引起高Hcy血症的重要原因之一。肾脏在Hcy的代谢清除中发挥了关
键的作用，正常人每天产生约15-20mmol的Hcy，其中大部分在细胞内分解代谢，只
有约1.5mmol的 Hcy释放到血浆中，通过肾脏的摄取和代谢，血浆中70%的Hcy得到
清除。另外，Hcy代谢有关的酶如胱硫醚β合成酶、甲基转移酶、MTHFR等均存在于
肾组织内。肾功能受损时，这些酶缺乏或活性丧失均可导致代谢通道受阻，致血中
Hcy累积[3]。肾功能是一项决定血循环中Hcy含量的重要指标，血肌酐值并不能精
确的反映肾功能衰竭的真实程度，但有研究[4]表明，Hcy水平甚至比血肌酐水平更
能反映肾功能的程度。Hcy与年龄正相关，而肾功能与年龄负相关。

3．同型半胱氨酸毒性的可能机制
    3.1 氧化和亚硝化反应产生内皮毒素作用
    研究显示Hcy能发生氧化而形成同源二聚体结构或混合性二硫化物，产生羟自
由基、过氧化氢等氧自由基，促使脂质过氧化发生；引起蛋白质损伤，酶、受体功
能障碍，以及诱导产生应激蛋白，清除氧自由基酶的活性降低。一氧化氮合成酶受
到抑制，内皮依赖性血管舒张因子（EDRF）产生减少，生物活性下降，使内皮依赖
性血管扩张作用严重受损。内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位
点。改变内皮细胞基因表达[5]，诱导细胞凋亡。
    3.2 刺激血管、心肌平滑肌细胞增生
    Hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖[6]。在体外实验中，Hcy诱导血管平滑肌
细胞增殖，刺激血管平滑肌合成和分泌胶原，促进氧自由基生成，并通过信号传导
方式，干扰血管平滑肌细胞的正常功能，导致动脉舒张功能障碍。
    实验[7]发现体外培养的SD乳鼠心肌细胞经Hcy刺激后，细胞DNA合成和细胞蛋
白质含量均明显增加，并呈剂量与时间依赖性。说明Hcy还有促进心肌细胞增殖的
作用。心肌细胞增殖至心肌肥大，可致心功能衰竭和恶性心律失常，为致死的重要
危险因素。
    3.3 促使心肌细胞钙超载
    心肌细胞内钙稳定是维持心肌细胞正常功能和代谢的基础条件。心肌细胞钙超
载可引起心肌缺血、心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤以及心肌细胞增殖等病理变化
[6]。有研究[7]发现在培养的大鼠心肌细胞上观察到Hcy以剂量依赖方式增加心肌
细胞［Ca2+］，提示Hcy能促进心肌细胞内钙离子浓度的升高。
    3.4 酰化反应参与血栓、动脉粥样硬化形成
    Hcy在甲硫氨酰-tRNA合成酶的催化下能形成Hcy-AMP，Hcy-AMP在酶的作用下能
发生分解形成具有环硫酯结构的Hcy thiolactone。该反应为Hcy的活化形式，可促
使血小板聚集，并可与载脂蛋白B形成致密的复合物，这种复合物易被血管壁巨噬
细胞吞噬，引起血管壁脂肪堆积，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维
结构，促进斑块钙化，参与动脉粥样硬化形成[6]。Hcy还促进血栓调节因子的表达
，激活蛋白C和凝血因子，血小板内前列腺素合成增加，使小动脉血管易于栓塞。
    3.5 干扰
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