儿童急性淋巴细胞白血病ＢＦＭ方案的研究进展

较深入的认识:(1)强化治疗为化疗的一个必要组成部分;(2)预防性头颅放疗 (ｃｒａｎｉａｌｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ,ＣＲＴ)将照射总剂量降低至12Ｇｙ ,以改善长期存活者的生存质量,如果早期给予全身强烈化疗和较强烈的氨甲喋呤+ 阿糖胞苷+地塞米松(ＭＴＸ+Ａｒａｃ+Ｄｅｘ)“三联”鞘内注射治疗(按脑脊液容 量计算足量给予),可以不进行预防性头颅放疗;(3)维持治疗24个月比18个月全身复 发率低;(4)ＰＰＲ患儿全身复发率较ＰＧＲ患儿高,在ＡＬＬ ＢＦＭ 90研究中报 道ＰＧＲ患儿8年ＥＦＳ为80%[9]。 2.关键性药物和(或)成分的调整:(1)蒽环类药物:它作为ＡＬＬ ＢＦＭ方案中 诱导治疗及强化治疗的主要药物之一。早在ＡＬＬ ＢＦＭ 79方案中,诱导治疗柔 红霉素(ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ,ＤＮＲ)的剂量为25ｍｇ/(ｍ2·次)×4次,强化治 疗阿霉素(ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ,ＡＤＲ)剂量为25ｍｇ/(ｍ2·次)×4次。ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案与之相比,两者剂量均调整至30ｍｇ/(ｍ2·次)×4次。ＡＬＬ Ｂ ＦＭ 86方案进一步将ＤＮＲ剂量增加至40ｍｇ/(ｍ2·次)×4次,ＡＤＲ剂量同前 。蒽环类药物的主要毒副作用为心脏毒性,并与该类药物的累计剂量相关。ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案已发现一部分患儿心功能受到影响(当累计剂量达280ｍｇ/ｍ2时) 。因此ＡＬＬ ＢＦＭ 90方案中ＤＮＲ与ＡＤＲ剂量均减少到30ｍｇ/(ｍ2·次)× 4次,将累计剂量减少25%(累计剂量240ｍｇ/ｍ2)。现在的ＡＬＬ ＢＦＭ方案中蒽 环类药物累计剂量为240ｍｇ/ｍ2。(2)左旋门冬酰氨酶(Ｌ ａｓｐａｒａｇｉｎａ ｓｅ,Ｌ ＡＳＰ):Ｌ ＡＳＰ亦作为诱导缓解的主要药物之一。诱导治疗阶段,在Ａ ＬＬ ＢＦＭ 83方案以前Ｌ ＡＳＰ用法为5000Ｕ/(ｍ2·ｄ),ｉｖ,ｄ1 21;ＡＬＬ ＢＦＭ83、86、90方案,采用隔天1剂10000Ｕ/(ｍ2·ｄ),ｉｖ,共用8次,起始用药 时间3个方案分别是ｄ26、ｄ19、ｄ12;ＡＬＬ ＢＦＭ 95方案采用5000Ｕ/(ｍ2· 次),ｉｖ,共用8次,隔天1剂,始于ｄ12。强化阶段给予10000Ｕ/(ｍ2·ｄ),ｉｖ,每 周2次×2周。当来源于Ｅ.ｃｏｌｉ的Ｌ ＡＳＰ发生过敏反应时,可尝试用来源于 Ｅｒｗｉｎｉａ的Ｌ ＡＳＰ替代之。(3)ＭＴＸ:最初在ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案中 ,随机对标危患儿采用中剂量的ＭＴＸ[0 5ｇ/(ｍ2·24ｈ)],共4个疗程,2疗程间间 隔2周。以评价其在预防ＣＮＳＬ的作用。ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案对全部患儿采用 中剂量ＭＴＸ(0.5ｇ/ｍ2×4)。ＡＬＬ ＢＦＭ86、90、95方案中采用大剂量ＭＴ Ｘ(ＨＤ ＭＴＸ)[5.0ｇ/(ｍ2·24ｈ)],共4个疗程,2疗程间隔2周。同时行“三联 ”鞘内注射,ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案已证实ＨＤ ＭＴＸ能够有效地预防髓外白血病 ,减少做ＣＲＴ的比率。(4)头颅放疗:在应用中、大ＭＴＸ预防白血病髓外复发的 这一治疗措施之前(1982年前),在诱导缓解治疗的第二阶段,是采用ＣＲＴ预防ＣＮ ＳＬ的复发,单ＣＲＴ不能预防睾丸白血病(ｔｅｓｔｉｃｌｅｌｅｕｋｅｍｉａ, ＴＬ)的复发及其他髓外复发。ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案以后ＣＲＴ用于强化治疗结 束后,但在标危患儿中就不再使用放疗。ＣＲＴ剂量自ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案以后 ,由18Ｇｙ减至12Ｇｙ。 3.各阶段治疗方案的调整:ＡＬＬ ＢＦＭ早在20世纪70年代的试验性研究中采 用8种药物诱导治疗8周,称方案Ⅰ(阶段Ａ:泼尼松、长春新碱、柔红霉素、左旋门 冬酰胺酶四药联合化疗;阶段Ｂ:环磷酰胺、阿糖胞苷、6 巯嘌呤及鞘内注射ＭＴＸ 联合化疗),阶段Ｂ给予ＣＲＴ,该方案将5年ＥＦＳ提高至(55±6)%。此方案开创了 ＡＬＬ联合化疗和中枢神经系统放疗取得长期无病生存的新纪元[11]。但是,这种 方法不能治疗诊断时白细胞计数很高的患儿,因此,1976年提出方案Ⅱ作为早期强化 治疗,其组成成分基本为原诱导方案中的药物[阶段Ａ:地塞米松、长春新碱、阿霉 素、左旋门冬酰胺酶;阶段Ｂ:为环磷酰胺(只在方案Ⅱ使用)、阿糖胞苷、硫鸟嘌呤 、鞘内注射ＭＴＸ],结果明显提高ＨＲ患儿的治疗效果[12]。ＡＬＬ ＢＦＭ在其 一系列临床试验中有3种强化治疗方案,即方案Ⅱ、方案Ⅲ、方案Ⅳ。方案Ⅲ:与方 案Ⅱ不同之处在于阶段Ｂ不用环磷酰胺;方案Ⅳ只在ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案ＨＲ患 儿中使用,其特点是采用阿糖胞苷联合足叶乙甙化疗8周。以上各强化方案在ＡＬＬ ＢＦＭ一系列方案中分别体现。 在ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案中,围绕2个问题进行了一系列的临床试验研究[13]。 (1)ＳＲ患儿中,比较预防性ＣＲＴ与静脉用中剂量ＭＴＸ[0.5ｇ/(ｍ2·24ｈ)]联 合鞘内注射ＭＴＸ,结果提示两者在预防ＣＮＳＬ方面无明显差别;(2)将维持治疗 由24个月缩短至18个月,旨在探索较长的维持治疗可否提高无病生存率和降低复发 率。结果提示维持治疗24个月的结果优于18个月;此外,将蒽环类药物剂量增加。因 长春新碱和泼尼松冲击治疗在维持治疗中疗效甚微,故不再使用,而用ＭＴＸ[20ｍ ｇ/(ｍ2·周),口服]和6 ＭＰ[50ｍｇ/(ｍ2·ｄ),口服]作维持治疗。ＡＬＬ ＢＦ Ｍ 83方案中,在不同危险分组中进行了对照性临床试验。(1)在ＬＳＲ患儿中随机 对照强化方案Ⅱ的疗效,结果表明,在巩固治疗后,适当延迟强化治疗也能取得良好 的疗效,更重要的是降低了化疗的不良作用。(2)在ＨＳＲ患儿中比较12Ｇｙ与18Ｇ ｙ的ＣＲＴ是否一样有效,结果发现放疗剂量对中枢神经复发率无影响。(3)进一步 探讨维持治疗时间,在ＡＬＬ ＢＦＭ81和83方案中国共产党有764例患儿随机参加该试验 ,结果表明:维持治疗24个月的8年无病生存率(ｄｉｓｅａｓｅｆｒｅｅｓｕｒｖｉ ｖａｌ,ＤＦＳ)为(77.3±2.3)%,18个月者为(71 2±2.4)%;两者中枢神经系统复发 无差别,但对其他髓外和血液学复发来说,24个月的维持治疗复发较少。 ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案始于1986年10月,来自德国、奥地利的61个临床中心参 加了该试验,主要探讨以下几个问题:(1)强化治疗的重要性:ＳＲＧ患儿中对照比较 强化治疗对ＥＦＳ的影响,结果发现,行强化治疗的患儿较不行强化治疗的患儿ＥＦ Ｓ高。因此强化治疗对提高ＡＬＬ儿童ＥＦＳ意义重大,5年ＥＦＳ可达75%。(2)Ｈ Ｄ ＭＴＸ的作用:ＨＤ ＭＴＸ作为巩固治疗,可有效预防髓外白血病复发。ＨＤ ＭＴＸ维持24ｈ输注时,脑脊液中可达稳定的细胞毒浓度,同时鞘内注射ＭＴＸ进一 步加强了这一作用[14,15]。结果表明,全部患儿只有1.8%的患儿单独出现中枢神经 系统复发。大多数无ＣＮＳＬ的患儿接受ＨＤ ＭＴＸ后可不行ＣＲＴ;但早期治疗 反应差的患儿仅接受ＨＤ ＭＴＸ而不行中枢神经系统ＣＲＴ,还有可能发生ＣＮＳ Ｌ。(3)蒽环类药物的剂量:将蒽环类药物的累计剂量增加至280ｍｇ/ｍ2,一部分患

《儿童急性淋巴细胞白血病ＢＦＭ方案的研究进展(第2页)》