急性脑梗死溶栓治疗新进展

agement of Stroke Bri dging ）试验设计溶栓方案为动、静联合溶栓治疗与单独动脉溶栓对照。即病人颈 动脉或大脑中动脉脑梗死后，先用 rtPA （ 0.6mg/kg ）静脉滴注，若病人症状无 明显改善，行 MRI 扫描确定有梗死异常改变之后，再行血管造影找到血栓梗阻的 部位，随后应用 rtPA （ 0.3mg/kg ）或 Pro-UK （ 750,000 U ）进行动脉溶栓 。该试验入选病人 17 例，血管造影 TIMI3 级开通为 6/11 ，对照组为 1/10 ； 颅内出血率为 4.4% ，低于 NINDS 临床试验报道的出血率。 Robert 等 1998 年 9 月到 1999 年在 EMS Bridging 试验之后设计动静脉联合溶栓试验方案为动静 脉的 rtPA 给药的总剂量为 0.9mg/kg ，首先静脉溶栓以 0.6mg/kg 计算，先静脉 推注总量的 15% ，剩余的剂量（ 85% ）在 30 分钟内静滴；随后的局部动脉溶栓 用 rtPA 0.3mg/kg 或 24mg （微导管动脉先给药 2-5mg ，然后以 10mg/h 的速度 推药， 2 小时内完成）。入选 20 个病情较重 NIHSS 评分为 13-31 颈动脉梗死 的病人。结果有 65% 的病人 MRS （ Modified Rankin Scale ）评分为 0-2 （注 ： <2 分为有轻微或无神经功能障碍）， 1 例因发生颅内出血而死亡。结果表明 ，短时间内用动静脉溶栓（ IV/IA ）治疗急性颈内动脉梗死可以提高血管再通率 ，但还需要进一步的临床试验来探索和证实。 2.3 溶栓联合血管内超声波治疗 [10] 近来国外文献报道引用血管内超声波 配合动脉溶栓或静脉溶栓治疗急性脑梗死，初步的结果显示这种联合治疗可以加速 血栓溶解和实现脑缺血再灌注。成为一项新的研究方向，值得进一步大规模的临床 试验来证实。 3. 溶栓药物 现有的溶栓药物都是通过激活人体内在纤溶系统而起作用，随着溶栓药物研究 的不断进展，已经或正在开发的第二代甚至第三代具有纤维蛋白特异性更强的溶栓 药物，为急性脑梗死的溶栓治疗带来了新希望，以下简要介绍目前国内外用于脑梗 死溶栓治疗的药物 3.1 尿激酶（ UK ） 尿激酶（ UK ）是目前国内溶栓最常用的溶栓药物，它是一种蛋白水解酶，呈 双链型。既可裂解血栓表面的纤维蛋白，又可裂解游离于血液中的纤维蛋白，破坏 凝血系统，在临床上出血并发症较多。我国“九五”攻关课题“急性脑梗死（ 6h 以内）的静脉溶栓治疗”的第二阶段为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床 研究 [12] ，评价国产尿激酶（ UK ）治疗超早期急性脑梗死的疗效。全国 51 个 中心，入选 511 例病人， 465 例符合条件进入疗效分析，分 A 、 B 、 C 三组 。其中 A 组为治疗组，用 UK150 万 U 溶于 100-200ml 生理盐水静脉滴注； B 组，为治疗组，用 UK100 万 U ，用法同前； C 组，为安慰剂生理盐水 100-200 ml 滴注。试验结果，（ 1 ）采用欧洲卒中量表（ ESS ）， A 、 B 两组溶栓后 的 ESS 分值迅速增加，至 90d 时差异最明显，与对照组成显著差异（ P=0.02 ） ；（ 2 ）脑出血发生率， A 组 21/155(13.55%) ， B 组 14/162(8.65%) ， C 组 10/148(6.76%) ；（ 3 ）死亡率： A 组 16 例 (9.14%);B 组 19 例 (10.73 %) ； C 组 10 例 (6.10%) ；（ 4 ）致残率：将 ESS 得分＜ 50 分定为残疾， 则 3 个月后（ 90d ）的致残率分别为， A 组 7 例 (5.34%) ， B 组 9 例 (6. 57%) ， C 组 18 例 (14.06%) ，三组间差异显著（ P=0.034 ）。因此，“采用 人尿提取的尿激酶作为急性脑梗死的静脉溶栓治疗是有效的，用量以 150 万 U 优 于 100 万 U ，如果严格掌握适应征，该疗法相对较为安全” [12] 。 3.2 链激酶 (SK) SK 是从 C 组β溶血性链球菌培养过程中产生，它不直接激活纤溶酶原，而是 通过形成 1:1 的 SK 纤维蛋白溶解原复合物再使纤溶酶原转化为纤溶酶， SK 因 其具有抗原性。国外 多个研究中心曾用 SK 进行脑梗死急性期治疗，其中意大利 、欧洲和澳大利亚等试验组 [13] ，分别选取 622 例、 310 例和 340 例患者， 均在发病 4-6 h 内，静脉给予 SK 1.5 MIU ，部分病例合并使用肝素或阿斯匹林 ；结果显示，治疗组较对照组症状无明显改善，而脑出血的发生率和病死率却明显 高于对照组。因此 SK 不宜用于脑梗死的溶栓治疗。 美国心脏学会和神经学会顾 问委员会对急性缺血性脑梗死的治疗建议中不推荐 SK 溶栓，国内的经验亦如此。 3.3 重组组织型纤溶酶原激活剂（ rtPA ） tPA 由血管内皮细胞产生的，它可以激活纤溶酶原进而促进纤维蛋白的降解 ， 是特异性的纤维蛋白溶解剂。 rtPA 有 Alteplase 和 Retavase 两种， Alte plase 是用重组技术从哺乳动物细胞中提取出来的，而 Retavase 是用重组技术从 大肠杆菌中提取出来的。二者相比，后者与纤维蛋白有较弱的亲和力 [7] 。 NIN DS 于 1995 年完成用 t-PA 静脉内溶栓与安慰剂对照试验，治疗发病在 3 小时内 的急性脑梗死，随机入组 624 例病人。临床方案 :tPA 0.9mg/kg （最大 90mg ） 10% 剂量推注，余量 60 分钟内静脉点滴。试验结果认为，尽管 tPA 溶栓治疗在 36 小时内的颅内出血为高达 6.4% ，但对于 3-12 个月的神经系统功能恢复非常 明显。 NINDS 认为 rtPA 对大多数脑梗死病人有作用，包括 NIHSS 评分大于 20 的病人，但尽管评分高的病人当时的溶栓效果可能较好，然而远期疗效较差。 N IHSS 评分大于 20 的脑梗死病人 3 个月内死亡率为 48% ，另外 21% 有较严重的 神经功能障碍（ MRS 评分为 4 或 5 ）。同时 NINDS 试验研究认为越早期溶栓， 疗效越好，脑梗发作后 3 小时静脉内输入 rtPA 有较好的预后，但超过 3 小时静 脉内输入没有明显的优势，而且对那些大血管梗阻的静脉内溶栓也没有多大帮助 [14] 。正是根据该项试验结果，美国 FDA 于 1996 年正式批准 tPA 用于症状发 作后 3 小时内脑梗死的静脉溶栓治疗药物，剂量为 0.9mg/kg 最大剂量为 90mg 。 [15] 3.4 重组单链型尿激酶原（ rpro-UK ） 重组尿激酶原（ rpro-UK ） [16] 是由 411 个氨

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