细胞凋亡与肝脏疾病

胞接受凋亡刺激时，Bcl-2可能通过防止线粒体功能障碍或阻断线粒体细 胞色素C、Apaf-2释放而抑制细胞凋亡。Bcl-XL似乎在不表达Bcl-2的肝细胞承担这 一功能。Bcl-2家族成员的表达在肝脏病和胆管细胞癌的发生中可能起重要作用， 并参与调控肝再生反应。　　3 肝脏疾病中的凋亡现象 近年来研究表明肝细胞的死亡方式包括坏死和凋亡两种。凋亡在肝脏疾病发展 过程中的重要作用得到了人们的重视，现将有代表性的几种肝脏疾病中的凋亡现象 分述如下。 　　3.1 病毒性肝炎 Fas系统介导的细胞凋亡在肝炎发生 发展过程中起着重要作 用，在不同条件下，穿孔素、颗粒酶、TNF-α、TGF-β等也参与了肝细胞的凋亡 ［13，14］ 。1998年Galle等 ［15］ 报道乙型肝炎时肝细胞Fas表达增强，致 敏的细胞毒性T细胞（CTL）表达Fas配基（FasL），CTL经过免疫途径介导肝细胞凋 亡，参与病毒的清理和肝炎的病理生理过程。若该反应过强，则可能诱发暴发性肝 功能衰竭。这已经得到大家的公认。 3.2 肝纤维化 肝纤维化是慢性肝病共有的病理改变，有研究表明各种类型的 肝纤维化中都存在凋亡。肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化发生的中心环节。 1998年Gong等报道HSC向肌成纤维细胞（MFB）的转变与sFasL介导的凋亡增强相平 行，Bcl-2和Bcl-XL在早期HSC上的表达高于晚期HSC和MFB，Bax则相反。这说明调 节HSC的凋亡易感性在肝纤维化发生机制中起重要作用。故认为促进HSC的凋亡有可 能成为抗纤维化的措施之一。 3.3 肝硬变 凋亡现象在肝硬变病例的肝细胞、胆管细胞、单核细胞中普遍存 在。1999年Frommel等 ［16］ 对照研究了正常肝组织、丙型肝炎和肝硬变标本， 发现对Bcl-2的表达逐渐增强，肝硬变患者中表达最强，提出了一种解释肝硬变患 者中肝癌高发生率的新机制。 3.4 肝癌 肝细胞癌形成过程中，不仅癌细胞异常增生，而且突变的细胞凋亡 减少，肝癌细胞对凋亡诱导反应明显缺陷 ［17］ ，1998年Jodo等报道肝癌血清 中sFas水平升高，切除肿瘤后，sFas水平即下降。一些抑癌剂如:硒、类维生素A、 化疗药物等可促进鼠肝的潜在恶性细胞的凋亡，从而降低肝癌的发病率，这从一个 侧面反映了凋亡在肝癌发病机制中的地位。1997年Cras L等报道在非基因毒性致癌 物nafenopin所致的原发性肝癌中，正常肝细胞和肝肿瘤细胞都会受到抑制。当na fenopin的作用消失后，二者的凋亡都增加。后者的增殖率和凋 亡率都高于前者。因此，采取促进肝癌细胞凋亡的措施，将有可能成为未来治疗肝 癌的有效手段之一。 3.5 酒精性肝病 凋亡可发生在临床和实验性的酒精性肝病中，酒精诱导肝细 胞出现凋亡的机制有:（1）表达细胞色素P 450 2E 1 的HepG 2 细胞暴露于花生 四烯酸导致了脂质过氧化和凋亡增加;（2）肝铁水平的升高也促进了脂质过氧化和 肝细胞凋亡发生;（3）酒精性肝病中TNF及其受体的水平都升高，二者结合导致凋 亡增加;（4）肝细胞CD95L的水平升高与肝组织中的CD95结合诱导凋亡;（5）CTL细 胞也通过CD95与CD95L的结合促进凋亡的发生。 3.6 自身免疫性肝病 细胞凋亡对于清除潜在的自身反应性淋巴细胞以及免疫 应答后剩余的效应细胞或突变细胞 具有重要意义。若该机制发生障碍，则可能导 致自身免疫性疾病的发生。自身免疫性肝病中具有代表性的是原发性胆汁性肝硬变 （PBC），它是一种免疫介导的肝内小胆管进行性损害为特征的自身免疫病。1997 年Harada等报道 ［18］ PBC受损胆管上皮细胞高表达CD95L，CD95/CD95L途径的 凋亡导致了胆管上皮细胞的破坏。 总之，细胞凋亡在某些肝脏疾病的发生、发展、转归中可能起着重要的作用， 其具体机制有待进一步研究证实。 　　参考文献 1 Fraser A，Evan G.A license to kill.Cell，1996，85:781.2 Feldmann G.Liver apoptosis.J Hepatol，1997，26:1. 3 Van EnglishM，Nieland LJ，Ramaejers FC，et al.Annexin V-affinity assay:A review on an apoptosis detection system based on phosˉphatidyl serine exposure.Cytometry，1998，31:1. 4 Vaux DL，Strasser A.The molecular biology of apoptosis.Proc NatlA ˉcad Sci USA，1996，93:224-239. 5 Pater T，Gores GJ，Kaufmann SH.The critical role of proteases dur ing apoptosis.FASEB J，1996，10:587-597. 6 Liu X，Kin CN，Yang J，et al.Induction of apoptotic program in ce ll-free extracts:Requirement for Datp and cytochrome c.Ce11，1996，86（ 1）:147-157. 7 Liu XS，Zou H，Slaugter C，et al.DNA fragmentation factor·A hetˉ erodimeric protein that functions downstream of caspases-3to trigger DN A fragmentation during apoptosis.Cell，1997，89（2）:175-184. 　　8 Leist M，Gantner F，Jilg S，et al.Activation of the55kDa TNF rece ptor necessary and sufficient for TNF-induced liver failure，hepatocyte apoptosis，and nitrite release.J Immunol，1995，154:1307-1316. 9 Oberhammer F，Nagy P，Tiefenbacher R，et al.The antiandrogen cypr oterone acetate induces synthesis of transforming growth factor beta1in the parenchymal ce

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