临床研究设计的基本原则（上）

器上的ＩＮＶ ＲＡＮ键完成随机数字的排 列，将所得之随机数字，按１、２、３……20的顺序排列，（每按一次ＩＮＶ Ｒ ＡＮ键即得一个０－１之间的随机数字，可仅取末两位数）。 现将所得之随机数字依次排列如下表： ────────────────────────────────── 序号： 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 随机 21 32 66 44 35 78 43 19 77 48 59 67 72 34 33 56 88 91 61 27 数字: ────────────────────────────────── （3）令末位数为单数的随机数字相应的序号的研究对象分配至甲组（也可为 乙组），双数和零者进入乙组（也可为甲组）。 按此规定则有： 甲组：序号为１，５，７，８，９，１１，１２，１５，１８，１９，２０的 受试者。 乙组：序号为２，３，４，６，１０，１３，１４，１６，１７的受试者。 （4）平衡两组例数：上述甲乙两组例数不等，甲组为１１例，乙组为９例， 若要使两组例数相等，可用下述方法： 续查随机数字，再按ＩＮＶ ＲＡＮ键，得一随机数字３６，将其除以甲组例 数，得余数，如本例为３６÷１１得余数３，则原属甲组中第三位（即序号为７） 的受试者需调至乙组。 若两组例数仍不等，依上法继续操作，直至两组例数相等。 （5）随机分配卡的编制：随机分配卡的内容包括： 序号： 组别： 随机数字： 治疗方法： 按（1）－（4）步骤所得分组结果，分别填写好１－２０的随机分配卡，则序 号为１的随机分配卡为： 序号：１ 组别：甲 随机数字：２１ 治疗方法：（可根据具体研究计划填上，如止咳Ⅰ号冲剂） （6）随机分配卡片用信封密封，信封上编上号码，信封编号应与内含之卡片 序号相同。 （7）将内含随机卡之信封按编号依次排好。 （8）随机分配卡由专人保管，当合格受试者进入研究时，按其进入之顺序拆 开序号相同的信封，根据其中卡片的规定分组和医嘱给予治疗，不得作任何更改。 简单随机化的方法简便，可行。随着受试病例数的增加，两组间例数不等的机 会减少，如受试病例达到100名时，两组的病例数比为６∶４的概率稍大于0.05。 在超过２００例时，两组例数更为接近，其组间的可比性也较好。新药的临床研究 ，常为多中心协作，同一单位的观察例数常有限，因而常需平衡组间例数。 若确需进行组间例数不等比例的随机分组，如甲组：乙组＝３∶１，则可规定 遇随机数字末位数为： １，２，３，５，６，７者分至甲组 ４，８者分至乙组 ０，９弃去 （这种不等的随机对照，有它的缺陷，这将在后面加以讨论。） ２、区组随机化 根据受试者进入研究的时间先后顺序，将其分成内含相等例数的若干区组，而后， 区组内的受试者被随机分配至不同组别。举例如下：将２４名病人作区组随机分配 至甲、乙两组。其步骤为： （1）令每一区组内含４名受试者，则有下列六种排列方式： ①－－甲甲乙乙 ②－－甲乙甲乙 ③－－甲乙乙甲 ④－－乙乙甲甲 ⑤－－乙甲乙甲 ⑥－－乙甲甲乙 （2）查随机数字表，得１－６这六个数字的随机顺序，若为５，３，２，１ ，６，４，则最早进入研究的４名病者按上述第５种方式被分配至甲、乙组，即依 次为乙、甲、乙、甲。其余类推。 区组随机化具有下述的优点： （1）有利于保持组间例数的均等，即使末一区组的分配未全部完成，两组相 差的例数最多不超过区组所包含的例数的一半； （2）有利于保持组间的可比性。若疾病的严重程度有明显的时间性或季节性 ，则轻重病例进入研究的时间可能相对集中。如用简单随机化方法分组，在研究的 最早阶段，两组例数相等的机会甚少，这样有可能使重症（或轻症）病人较多地被 分配至某一组别，造成组间轻、重病人的构成不一样。按区组随机化分配病例时， 有可能克服这一缺陷。这是由于同一区组的病例总是在相对集中的时间被纳入研究 ，他们同属于重症或轻症，而任一区组的分配结束时，两组例数又总是相等，因此 ，即使在研究过程的任一时点中止，组间轻、重病人的构成总是十分接近。 区组随机化的主要缺点在于如果不是双盲试验，同时研究者又知道区组的含量 大小，则很容易事先知道每一区组最后一名病人的分组去向，而导致选择性偏倚或 期望性偏倚的产生。 1、 分层随机化 根据对疾病的转归，预后可能产生影响的有关因素或临床特征（如年龄、性别 、病情、病程等），将进入研究的受试者分为若干层次，然后在层内再将受试者随 机分配至不同组别。例如，已知急性心肌梗塞（ＡＭＩ）的重要预后因素包括起病 后至接受治疗的时间、梗塞部位，是否有合并症等。据此，可作如下分层： ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 发病到治疗时间 梗塞部位 合并症 ──────────────────── ≤24小时 前壁 否 ＞24小时 非前壁 有 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 上述各层次进行组合，可得２×２×２＝８层次，则其分层随机分组将如下如所示 ： 表5-1 急性心肌梗塞病者分层随机分组示意图 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 合格受试者 发病至治疗时间 梗塞部位 合并症 分组 ──────────────────────────────────── ┌ 试验组 ───┐ ┌─有─R │ │ │ └ 对照组..... │ ┌─ 前壁 │ . │ │ │ ┌试验组 ─ .─┤ │ └─无─R │ . │

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