神经干细胞的研究及其应用新进展

成年脑内在相应的神经发生区内也有 FGF 的持续表达，提示 FGF 在调 节 NSC 增殖中发挥重要作用， EGF 在发育脑和成年脑内均有表达，神经元和星形 胶质细胞均可表达 EGF 。 2.2.5 糖蛋白：糖蛋白家族包括层黏蛋白（ LM ），纤维连接蛋白（ FN ）和 腱蛋白（ TN ）， LM 为基底膜的构成成分，可促进细胞黏附，调节细胞形态、分 化及细胞迁移等； FN 具有形成 ECM ，促进细胞黏附、伸展、迁移、吞噬及血液 凝固等多种生物学作用； TN 有促进细胞黏附，促进或抑制细胞增殖和迁移等多种 作用，并有拮抗 FN 的细胞黏附作用。 Takano 等 [8] 新近发现， FN 对小鼠神 经脊细胞中黑色素细胞的增殖、分化和迁移有重要作用。而 Chipperfield 等 [9 ] 则发现， ECM 中硫酸乙酰肝素葡糖胺聚糖（ HS ）可促进 FGF-1 对成体 NSC 的有丝分裂作用。 2.3 基因调控 2.3.1 Notch 基因： Notch 信号通路对于决定胚胎发生、造血和 NSC 分化起 着至关重要的作用，当 Notch 被激活，干细胞进行增殖，当 Notch 活性被抑制， 干细胞进入分化程序，发育为功能细胞。 Tanigaki [10] 等发现， Notch 在成体 NSC 发育为胶质细胞中起着重要作用，表达 Notch IC 明显增加星形细胞分化， 减少神经元和少突胶质细胞的产生。 2.3.2 bHLH 基因： bHLH 基因具有高度同源性，是发育过程中转录网络的重 要组成部分，广泛参与神经和肌肉、细胞增殖分化、细胞谱系决定和性别决定等生 理过程。 bHLH 基因在神经上皮细胞发育为神经元中起关键并激活下游作用，可促 进细胞脱离细胞周期，使细胞游离出皮质，并激活下游特定神经元分化的遗传基因 表达。 2.3.3 同源盒基因：同源合基因在生物进化中有高度保守性，对下游靶细胞具 有调节作用。同源盒基因目前有 Hox 、 Pax 和 Lim 等几大类；目前认为， Hox 的表达与中枢神经在发育中的分区有关，为不同神经元的发育提供位置特征； P ax 的早期表达与神经发育过程中空间和时间的局限性有密切关系； Lim 绝大多数 在特定的神经元亚群中表达，参与特定神经元的发育。 Galli 等 [11] 发现，成 体哺乳动物室周区的 NSC 表达同源盒基因 Emx2 分化成神经元和胶质细胞时 Emx 2 基因表达明显下调；然而， Emx2 表达停止后， NSC 对称分化为两个干细胞的 频率增加，随着 Emx2 表达的增加，这种对称分化能力逐渐降低。 2.3.4 Nestin 基因： Nestin 属于中间丝蛋白家族，存在于分裂的 NSC 中， 成熟神经元和胶质细胞不表达，被选作 NSC 的识别物，通过检测 Nestin 的表达 即可确定多潜能干细胞的存在。 3. NSC 的应用研究进展 随着对 NSC 了解的不断深入，国内外科学家积极开展对 NSC 的临床应用研究 。表现如下： 3.1 细胞移植 试验研究表明， NSC 可用于损伤的神经细胞替代；如脑缺血的细胞移植治疗 以成为目前脑移植的新热点。多项研究证实，移植胚胎脑组织是修复脑损害，重建 神经功能的有效治疗途径。目前有自体移植和异体移植两种途径，由于胎脑来源有 限，并受到孕龄选择、活力保持、异体排斥反应及伦理道德等因素制约，使异体移 植受到很大限制。于是自体移植的体外分离培养受到诸多科学家的深入研究并取得 成功。刘辉等 [12] 将人类胎儿海马 NSC 移植入大鼠颅脑损伤模型，一周后发现 NSC 移植治疗组与未治疗损伤组相比，呈明显运动功能改善， NSC 分裂增殖为神 经元或胶质细胞，并向受损脑组织迁移，所以， NSC 是细胞移植治疗颅脑损伤的 一种良好来源。 3.2 基因载体治疗 一些大分子物质如神经生长因子（ NGF ）、脑源性生长因子，尽管有治疗作 用，却不能通过血脑屏障，其治疗作用受到限制；然而，用 NSC 作载体，将编码 特定神经递质或蛋白质因子的基因转导入 NSC 载体，以治疗 CNS 疾病，取得可喜 进展，在脑肿瘤基因治疗更为突出。 Benedetti 等 [13] 将表达白介素 -4 的基 因转导到 C57BL6J 小鼠原代神经组织细胞，然后将这些细胞注入已建立的胶质母 细胞瘤模型中，结果导致大多数带瘤小鼠的存活，磁共振证实了大肿瘤渐进性缩小 、消失。 3.3 神经损伤的再生 大量的试验研究表明，脑缺血可以出现发生区内源性 NSC 激活，以达到神经 再生。 Iwai 等 [14] 认为，脑缺血后的神经再生可分为增殖、迁移、分化三个阶 段；他们通过沙土鼠海马齿状回缺血再灌注损伤试验模型发现，沙土鼠脑缺血后第 10 天 NSC 增殖达高峰；缺血后 20 天，开始增殖的细胞表达神经黏附分子，并 从颗粒层下区迁移至颗粒层；在到缺血后 60 天，这些迁移的细胞才分化为成熟细 胞。 3.4 生命科学的研究 首先，通过干细胞的研究来检测人体的一些数量和浓度极为稀少的蛋白质；其 次，通过研究药物对胚胎神经干细胞的生长分化的影响，推测某些药物潜在的胎儿 致畸作用，人胚胎干细胞还可以提供在细胞和分子水平上研究人体发育过程中极早 期事件的方法，并且不会引起相关的伦理问题。目前采用移植 NSC 治疗帕金森病 、亨廷顿病、脊髓损伤、缺血性中风及老年痴呆等疾病取得一定进展，仍有待于进 一步的研究和探讨。 4. 结语 近几年，对 NSC 的基础研究和应用研究均取得了可喜的进展，随着认识的不 断深入，尚有许多问题未能明确，如：人体能获得利用移植 NSC 的程度有多大？ 移植物增殖分化的关键基因是什么？国内外的部分研究已发现神经干细胞移植到动 物脑内后有潜在的致瘤性，等等。这些都有待于深入研究和解决，也希望我们的研 究能广泛应用于临床。 作者简介：崔桂萍，女，主管检验师。 参考文献 1. Reynolds BA, Weiss S. Generation of neurons and astrocytes from isol ated cell of the adult mammalian central nervous system. Science, 1992, 225:1707-1710. 2. Haydar TF, Wang F, Schwartz MI, et al. Differential modulation of pr ol

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