神经干细胞的研究及其应用新进展

     崔桂萍 天津市脑系科中心医院 300060 

    1992 年， Reynolds [1] 首次成功地从成年小鼠纹状体中分离出神经干细胞
（ neural stem cell, NSC ），于是“神经干细胞”这一概念被正式引入神经科
学研究领域。可以总结为具有分化为神经元、星形细胞和少突胶质细胞的能力，能
自我更新并足以提供大量脑组织细胞的细胞。不少文献中还提到神经祖细胞和神经
前体细胞，目前认为，神经祖细胞是指比 NSC 更有明确发展方向的细胞，而神经
前体细胞是指处于发育早期的增殖细胞，可指代 NSC 和神经祖细胞：与 NSC 相比
，二者的分裂增殖能力较弱而分化能力较强，是有限增殖细胞，但三者均属 NSC 
范畴。 

1. NSC 的起源、存在部位及生物学特征 

    中枢神经系统的发育起源于神经沟、神经嵴、神经管；研究发现， NSC 在神
经管壁增殖，新生细胞呈放射状纤维迁移至脑的特定位置；主要存在于室管膜区，
在成脑生发区以外的区域也广泛分布，即具有高度可塑性的神经前体细胞。 

    现发现 NSC 的生物学特征为：（ 1 ）具有自我更新能力；（ 2 ）具有多向
分化潜能，可分化为神经元、星形细胞和少突胶质细胞；（ 3 ）处于高度未分化
状态；（ 4 ）终生具有增殖分化能力，在有损伤的局部环境信号变化的刺激下可
以增殖分化。其中（ 1 ）和（ 2 ）是 NSC 的两个基本特征。 

2. NSC 的基础研究进展 

    NSC 的增殖和分化调控是目前 NSC 研究的核心问题，最近的研究资料显示，
 NSC 的增殖、分化、迁移调控受多种相关因素的影响。 

2.1 神经递质 

    神经递质作为细胞外环境的一员，不仅介导神经元之间和神经元与效应器之间
的信号传递，还参与 NSC 的增殖和分化。这些神经递质包括谷氨酸（ G1u ）、 
5- 羟色胺（ 5-HT ）、 GABA 、甘氨酸（ G1y ）、乙酰胆碱（ Ach ）一氧化氮
（ NO ）、肾上腺素与性激素等。 

    2.1.1 G1u ：在脑的发育过程中有高含量的 G1u 表达， Haydar 等 [2] 发现
， G1u 可以通过大鼠胚胎皮质 AMPA/KAR 的激活调节室周区前体细胞的增殖，但
 GLU 对室管膜区（ SZ ）和室管膜下区（ SVZ ）体内细胞的影响是不同的，它可
增加 SZ 细胞的增殖，减少 SVZ 细胞的增殖； GLU 还可促进神经元生长和分化。
 

    2.1.2 5-HT ：许多研究表明 [3] ， 5-HT 在皮质发育、突触形成中起重要作
用，抑制 5-HT 合成或选择性损伤 5-HT 神经元则引起齿状回及脑室下区神经元增
殖活性下降， 5-HT 可促进胶质细胞分化和髓鞘形成。 

    2.1.3 GABA ： GABA 是成体脑发育过程中主要的抑制性神经递质。 Haydar 
等 [2] 发现， GABA 受体的激活可控制神经前体细胞的细胞周期； Stewart 等 
[4] 研究发现， GABA 和 G1u 对脑内不同区域细胞增殖的影响是不同的，内源性
 GABA 激活 GABA 受体在新皮质和调节神经前体细胞增殖方面起重要作用。 

    2.1.4 G1y 及其它： G1y 受体（ G1yR ）通过增加突触后细胞膜 C1 - 通透
性而起突触后抑制作用。 Flint 等 [5] 发现， G1yR 在胚胎大鼠和初生早期脊髓
中为未成熟迁移和分化的神经元中起重要作用，推测 G1yR 信号可能在突触形成中
其重要作用； Ach 可通过 α -7 样烟碱乙酰胆碱受体激活导致新生大鼠嗅球原代
培养细胞神经突起过度生长，相反， Ach 可抑制胚胎小鼠脊髓神经元的神经突起
生长。有资料显示， NO 作为 CNS 的神经递质广泛参与神经细胞的存活、分化和
可塑性的发生。而肾上腺素和性激素则可使新生小鼠齿状回新生细胞数量减少。 

2.2 细胞外基质 

    细胞外基质（ ECM ）是组成间质和上皮血管中基质的不溶性结构成分，主要
有胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白多糖和糖蛋白等。研究表明， ECM 可影响细胞分化
、增殖、黏附、形态发生和表型表达等生物学过程。 NSC 具有位置特异性的分化
潜能，其增殖、分化和迁移与 ECM 有非常密切的关系。 

    2.2.1 B- 链蛋白：新近资料表明， NSC 与 ECM 的黏附功能可以调节细胞的
生长和增殖。 NSC 中的 B- 链蛋白和 Tcy/Lef 转录因子家族参与了细胞的成活、
增殖和分化。 Chenn 等 [6] 发现，在 NSC 中稳定表达 B- 链蛋白的转基因小鼠
，其发育的大脑皮质表面积增大，沟回变深而宽，类似高级哺乳动物的皮质；侧脑
室腔变大，与之相邻的脑室壁有大量增生的细胞；并且其大部分 NSC 在有丝分裂
后可重新进入细胞周期，说明过度表达 B- 链蛋白并不破坏神经细胞正常发育分化
，皮质的扩大是由于 NSC 增殖所致，提示 B- 链蛋白与 NSC 增殖有关。 

    2.2.2 Ree1in ： Ree1in 是 ECM 中分子质量为 400 × 10 3 的蛋白质，与
神经细胞表面的整合素受体 α 3 亚基、极低密度脂蛋白和载脂蛋白 E 相结合，
触发 Dab-1 胞液蛋白的衔接功能。在皮质发育过程中的神经元以及脊髓节前神经
元迁移中起重要作用。 

    2.2.3 细胞黏附因子：细胞黏附因子是一种影响干细胞行为的重要信号蛋白，
包括整合素和黏合素等。研究表明， ECM 中的整合素在调控 NSC 增殖、分化和迁
移方面有重要的作用。脑内整合素与配体的相互作用促进了神经细胞的迁移，神经
突起过度生长和少突胶质细胞髓磷脂膜的形成，在可塑性过程的成体突触结构形成
中也起重要作用。黏合素家族中的 TN-C 在早期发育的中枢神经系统中广泛表达，
但在分化过程表达下降；成脑受伤后， TN-C 表达上调，提示 TN-C 在提高中枢神
经系统功能和可塑性方面有重要作用。 Garcion 等 [7] 用基因敲除 TN-C 的方法
，发现小鼠少突胶质前体细胞向视神经方向迁移增加，但在各脑区的增殖率下降。
 

    2.2.4 细胞生长因子： NSC 的增殖和分化还受多种细胞生长因子的调控，如
成纤维的细胞生长因子（ FGF ）和表皮生长因子（ EGF ）等。 FGF 有三种受体
， FGFR1 、 FGFR2 和 FGFR3 ，发育早期 FGF 在胎脑内进行增殖或神经发生的区
域内表达，
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