神经系统中的神经降压素

               吴 涛 胡随瑜    

　　神经降压素（Neurotensin，NT）1973年首先从牛的下丘脑提取，是一种具有
生物活性的单链多肽，其后发现NT也存在于人及其它哺乳动物的胃肠道和其它组织
中，如肾上腺髓质、甲状腺等。作为一种脑肠肽，NT具有神经递质、神经调质和局
部激素作用。本文就其化学特点、分布、受体、生物学效应及其神经系统作用机
制作一综述。

　　1 NT的化学本质与合成释放

    1973年，Carraway等 ［1］  在分离牛的下丘脑P物质（Subˉstance P，SP）
时，发现一种新肽，能引起医学专用大鼠裸露皮肤的血管明显扩张，因其来自神经系统
，具有降低血管张力的作用，故命名为神经降压素（Neurotensin，NT）。1975年
，有学者 ［2］  运用Merrifield固相法首次合成NT，证实其由13个氨基酸残基组
成，分子量是1673。N末端缺少游离的-NH2，C末端可被羧肽酶（Carboxypeptidas
e）水解，其排列顺序如下:焦谷-亮-酪-谷-门酰-赖-脯-精-精-脯-酪-异亮-亮-OH
。NT分子的后6个氨基酸残基具有其全部生物活性，即NT（8-13）（精 8 -精 9 -
脯 10  -酪 11  -异亮 12  -亮 13  ），但NT（8-13）并不是NT在体内产生的降
解片段之一。改变NT分子某个氨基酸，人工合成的NT（8-13）类似物有Eisai复合
物 ［3］  、NT64L、NT66L、NT67L和NT69L，均可以通过血-脑屏障。

    1987年，Dobner PR等 ［4］  成功克隆NT基因。人们进一步发现:NT与和它结
构相似的，由6个氨基酸残基组成的神经介素（Neuromedin N，NN）（H-赖-异亮-
脯-酪-异亮-亮-OH），均来自哺乳动物的脑和肠道的同一大分子前体（Precursor
，pro-NT/NN），它们均位于该前体的羧基端，中间被成对的碱性氨基酸赖-精相隔
，前体的中间部分存在另一个蛋白编码区，生成NN样肽（NN-likesequence）。NT
和NN是内切蛋白酶（Endoproteases）作用于同一前体不同切点的产物。此前体在
大脑，主要产生中枢NT和NN;在肠道，主要分解出周围NT和羧基端以NN结尾的大分
子肽—大NN（LargeNN）;在肾上腺，产生NT、大NN和羧基端以NT结尾的大分子肽—
大NT（Large NT） ［5］  。研究表明 ［6］  ，中枢NT和NN是在脑组织去极化时
释放。和其它神经肽一样，在分泌细胞中，NT既可以单独存在于直径为100nm的大
囊泡内，释放于神经末梢突触结构部位;也可以与5-HT、DA、NE等共存于直径为50
nm的小囊泡内，与这些经典神经递质同时释放，对其分泌、传递信息等发挥调节作
用 ［6］  。在血脑屏障的薄弱部位中枢NT可能进入血液循环 ［7］  。胃肠道内
周围NT和大NN是在摄食后被释放入血液循环系统。

    2 NT的分布、代谢及受体

    NT在中枢及外周神经系统中广泛、非均匀分布，不同动物之间差异较大。在中
枢神经系统中，NT广泛存在于脑组织的神经细胞、纤维和末梢 ［8］  。人脑中的
NT主要分布于下丘脑、正中隆起、垂体柄、黑质、脑干结构（包括导水管周围灰质
）、蓝斑、中缝核和上下丘之间 ［9］  ，在与精神心理活动有关的下丘脑的杏仁
核、弓状核、边缘系统中的分布尤为密集 ［10，11］  ;其次在大脑皮质（钩回）
、海马、基底神经节、腺垂体、扁桃体和丘脑;三叉神经、视神经和齿状核的分布
最少。在胃肠道，NT分布在消化道粘膜的特异性内分泌细胞—N细胞中，以远端小
肠为主 ［8］  。NT在心脏主要分布于窦房结、房室结、心房、心室和乳头肌。此
外，还分布于肾上腺髓质、甲状腺及癌组织中。用放免法测定不同性质的抗血清所
检测的NT片段及所得的血浆值不同。从目前有限的文献报道中初步确定血浆中的N
T浓度为20～60pmol/L。NT的生物半衰期约40s，其降解和失活机制现已明确 ［5］
  。在血液循环和组织中，NT被作用羧基端的金属内切肽酶（Metalloendopeptid
ases）缓慢灭活，主要降解部位是精 8 -精 9 ，于脯 10  -酪 11  及脯 7 -精 
8三处肽键。NN被氨肽酶迅速灭活;大NN的降解机制还不明确。

    1990年，Nakanishi等 ［12］  克隆出第一个NT受体NTS1（旧称NTR-1），并
证明它属于G蛋白偶联受体家族（the family of G protein-coupledreceptors）
。主要分布于黑质、中脑腹侧背盖区等处。几年后，Gully D等 ［13］  合成首个
非肽类的NT受体拮抗物SR48692，Rostene W等 ［14］  证实它能阻断一部分NT的
中枢和外周效应，但不能抑制中枢注射NT导致的镇痛和降低体温作用。第二代的拮
抗物SR142948比SR48692的作用强大，Gully D等 ［15］  证明它可以抑制脑室注
射NT导致的镇痛和降低体温作用。近年，又克隆出了两种新的NT受体:一种是类似
于NTSR1的nts2，仍属于G蛋白偶联受体超家族，分布于嗅觉系统、大脑和小脑皮层
、海马和某些下丘脑核;nts3从结构上完全不同于NTSR1和nts2 ［16］  ，分布于
脑、脊髓、心脏、骨骼肌、胎盘和睾丸，其生理作用尚不明确。在各系统各组织中
的3种受体，其亲合力有高低两种类型，亲合常数分别为0.5nmol/L和9nmol/L，最
大结合容量分别为41fmol/mg和100fmol/mg蛋白。在与靶细胞受体结合时，主要是
其碳末端4个氨基酸侧链与受体疏水集团相互作用的结果。当NT和受体结合后，可
以激活腺苷酸环化酶通过cAMP、Ca 2+  等作为第二信使而发挥生物效应。

　　3 NT与神经系统

    在中枢神经系统，NT具有显著的镇痛、调节多巴胺神经传导、降低体温和刺激
腺垂体激素分泌的作用。并因此和某些疾病的发病有关。

    3.1 镇痛作用 NT在脑中分布广泛，包括与痛觉有关的脑区。脑池或脑室注射
极微量NT，可减弱动物对痛刺激的反应，而外周注射则不出现。NT的镇痛作用稍强
于内啡肽，而比吗啡和脑啡肽强千倍。陈家津等 ［17］  报道了功能性头痛患者
脑脊液NT含量变化，比对照组减少了78.91%;头痛不发作时NT比治疗前头痛发作增
加53.89%，但仍比正常人减少67.54%。其中12例患者进行追踪，经药物治疗头痛症
状消失后，再次抽取脑脊液测定NT的含量时，发现NT的含量均比治疗前头痛发作时
升高，但仍低于对照组。
 《神经系统中的神经降压素》