中心体异常与恶性肿瘤发生相关性研究的回顾与展望

体异常可能的原因 　 3.1 中心体异常和染色体分裂异常的关系 在中心体异常和染色体不稳的关 系上有两种观点，一种观点认为中心体异常引起有丝分裂紊乱进而导致染色体不稳 ，而另一种观点则认为中心体异常是染色体不稳的一种简单的反映 ［21］ 。最 近有研究表明在乳腺导管原位癌、前列腺原位癌和子宫颈原位癌中心体异常和染色 体不稳同时存在，这一研究提示中心体异常可能是通过染色体的异常分裂促进早期 癌症的发展，并进一步证明了是由于中心体异常引起有丝分裂紊乱进而导致染色体 不稳 ［22］ 。 　3.2 导致中心体异常的一些相关基因和激酶 Sluder和Edward Hinchcliffe 等研究发现中心体复制需要CDK2激酶。CDK2激酶可使细胞通过细胞分裂周期，这样 有助于确保中心体在正确的时间里仅复制一次 ［8］ 。Fukasawa的研究证明，C DK2可以使鱼精蛋白（一种中心体蛋白）磷酸化，并引起鱼精蛋白与中心体分离来 控制中心体复制。鱼精蛋白与中心体的分离引起中心体开始复制。p53基因的蛋白 产物通过Waf-1蛋白抑制CDK2激酶。当p53基因缺失时中心体就会异常复制并聚集额 外的复制产品。在恶性肿瘤中，可以经常观测到G1/S期调节蛋白的异常，如Rb蛋白 ，cyˉclins D和E，CDK4和6，CDK抑制基因p16，p15和p53。这些改变不仅导致细 胞无限制增生，而且引起由中心体复制控制的染色体组型的不稳 ［23］ ，染色 体组型的不稳定引起细胞分裂生长异常最终导致肿瘤的发生。 　Aurora可能是导致中心体异常的另外一个激酶。Auroˉra属于STK激酶家族 ，它调节中心体成熟，染色体分离和细胞分裂。Aurora激酶基因位于20号染色体， 在结肠，乳腺和其他一些肿瘤细胞中Aurora激酶基因扩增或有多个复制子，其编码 的蛋白在癌细胞中呈现出异常的高浓度。通过基因工程提升正常细胞的Aurora激酶 的浓度，细胞产生大量的中心体，变成多倍体，并呈现出癌细胞的其它一些特征 ［24］ 。Aurora-2激酶与癌基因转化有关，在恶性肿瘤常常过度表达。Aurora- 2激酶在中心体循环中可能与细胞的变形有关。Aurora-2激酶过度表达导致中心体 增生，并引起基因不稳。Aurora-2激酶可通过调节中心体功能基因的翻译来促使细 胞进入有丝分裂 ［24］ 。 p53缺失或突变导致p53肿瘤抑制基因失活可引起中心体异常增生。p53通过ra nsactivation-dependent和transˉactivation-independent机制来调节中心体复 制。在transactiˉvation-dependent控制中，p21（Waf1/Cip1）是一个主要的效 应器，p21可防止CDK2/cyclin E kinase在不恰当的时间被激活，因此可以确保中 心体复制和DNA复制起始的一致性。在transactivation-independent控制中，p53 似乎是直接物理连接在中心体上。当中心体复制过量时，增加了异常有丝分裂的频 率，并导致染色体不平衡分配 ［25］ 。一些学者在研究膀胱癌时发现，p53突变 导致中心体异常增生，其可能机制在于anti-nucleophosmin/B23（NPM）。在中心 体复制起始时，NPM是CDK2/cyclin E的主要靶点，而NPM与γ微管 蛋白平行，暗示 NPM与中心体相连，但其确切的机制仍不清楚 ［26］ 。另一些学者研究结果表明 ，在肝细胞癌中，p53突变可引起中心体异常和检测点的缺陷，并潜在的导致基因 不稳定，这种潜在因素与肿瘤的大小和阶段无关 ［27］ 。 　 3.3 中心体蛋白和其它一些因素对中心体异常的影响 中心体蛋白质的异常 同样有可能导致癌症。Doxsey等研究发现在膀胱癌和其它一些肿瘤细胞中，中心粒 周围蛋白（一种中心体蛋白）的浓度比正常细胞高。通过基因工程使正常细胞产生 过量的中心粒周围蛋白，正常细胞会产生额外的中心体。 　一些研究还表明病毒也可能引起中心体异常。宫颈癌与高危人乳头状瘤病毒 （HPVs）有关。在癌症分化的早期HPV阳性细胞常表现出基因不稳。HPV编码的癌蛋 白E6和E7导致基因异常并使被感染的宿主细胞的有丝分裂失去忠实性。E7诱使中心 体数量的异常导致染色体不稳。E6协同E7放松关键检测点的控制。E7诱导中心体复 制的异常可能为重新编写一些调控基因，这些基因与宿主细胞的细胞周期有关，如 错误调节CDK2激酶的活性 ［28］ 。E1A是一种腺病毒蛋白，它与RAN GTPase相互 作用，这种相互作用使中心体循环与细胞循环脱节，并导致染色体不稳 ［29］ ，由于染色体不稳而导致肿瘤的发生。 4 中心体异常与恶性肿瘤发生研究存在的问题及展望 虽然许多研究结果证明了中心体异常与恶性肿瘤的发生具有相关性，但是仍然 有许多问题需要解决。首先，如果中心体异常是原因，那么在肿瘤细胞中应该能发 现或找到突变的中心体结构基因，或者与之相关的调节蛋白。但是到目前为止仅仅 发现了Aurora激酶、CDK2激酶等基因，是否还存在其它的基因?其次，在正常哺乳 动物细胞，S期和G 2 /M期检测点能够阻止复制不完全的细胞或DNA受损的细胞进入 有丝分裂，那么具有异常中心体的细胞如何进行分裂的 ［22］ ?最近有文章报道 ，在精母细胞中，中心体和DNA的复制并不是成对进行的，中心体复制有替代途径 .在鼠胚胎早期中心粒可以在没有模板的条件下重新构成，其可能的原因为中心粒 周围物质中预先存在模板 ［30］ 。再次，如果在早期、晚期恶性肿瘤中存在异 常中心体，那么在肿瘤的不典型增生阶段是否存在异常中心体?另外当正常中心体 出现异常时，细胞又是如何修复异常中心体的? 总之，中心体作为主要的微管组织中心，在间期细胞及有丝分裂期的细胞中起 着重要的作用。从细胞分子生物学水平来详细了解中心体复制的分子机制将会对恶 性肿瘤发生原因的了解起到积极的作用。尽管对中心体异常与恶性肿瘤发生的相关 性的研究取得了很大的进展，但是两者之间的关系远比我们预想的要复杂得多。现 在一些研究者将中心体异常以及中心粒周围蛋白的浓度用于临床，来评估恶性肿瘤 的转移能力。有丝分裂毒性药如红豆杉，长春碱广泛用于治疗各种癌症，但是由于 用现存药物难于治愈癌症，因此需要开发新的治疗药物。中心体是纺锤体的特殊结 构，它将染色体连接到纺锤体，因此可以将中心体作为靶标开发一种针对有丝分裂 的特效抗癌新药 ［31］ 。如果中心体异常能够用于指导恶性肿瘤的诊断、治疗 以及评估恶性肿瘤患者的预后，对中心体的研究将会为肿瘤患者带来巨大的福音。 　　参考文献 1 Balczon R，Varden CE，Schroer TA，et al.Role for microtubules

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