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E1A基因抗癌作用及其在头颈肿瘤治疗中的应用


存明显相关。
Hou等[15]报道erbB2基因在口腔正常粘膜、单纯增生、轻度不典型增生、中度不
典型增生、重度不典型和鳞状细胞癌的表达有进行性升高趋势,分别为0、11%、4
0%、79%、85%和100%。erbB2基因在头颈鳞癌组织和细胞中也呈过度表达,研究表
明高表达为16%,中度表达为31%,低度表达为53%[16]。erbB2基因在腺样囊性癌
中的表达率为57.7%,与预后关系不密切[17]。p53基因突变率在头颈肿瘤中为3
4%~80%,喉癌中的突变率为28%~80%,口腔癌中为12.5%~61%[18]。另外,与
侵袭、转移相关的基因E-cadherin和nm23等也与头颈肿瘤的预后明显相关[19,20
]。E1A基因通过调节相关基因(如p53、erbB2和nm23等)的功能而发挥其抑癌作用
,从而达到肿瘤治疗的目的。

E1A基因在头颈肿瘤治疗中的应用前景

  人类卵巢癌细胞株建立的鼠瘤模型中,通过局部注射脂质体介导的E1A基因,
肿瘤的生长和播散较对照组明显受到抑制[21]。人类气管内肺癌裸鼠模型中,通
过尾静脉注射脂质体介导的E1A基因,取得了较好的生物治疗效果[6]。脂质体介
导E1A基因治疗转移性乳腺癌、上皮性卵巢癌表明肿瘤生长受到抑制[22]。然而
多数头颈肿瘤是以手术为主的综合治疗,大范围的手术切除可使患者的生理功能遭
到不同程度的破坏或丧失,所以,E1A基因的临床应用对头颈肿瘤的综合治疗增加
了新的方法。E1A基因无论在细胞水平还是在动物水平,通过不同途径对肿瘤的形
成和转移均起到抑制作用。因此,于1996年获FDA批准用于Ⅰ期临床。Yoo等[23]
用E1A基因治疗7例不可切除和复发的头颈癌患者,以四组不同的剂量(15、30、6
0 和120 μg DNA/cm3 肿瘤)进行瘤体注射,未发现明显的毒性作用;评估的6例
患者中,4例肿瘤得到控制,1例部分缩小,1例有较小的改变。Kirn等[24]用在
p53功能丧失的肿瘤细胞中选择性复制的E1B缺失的5型腺病毒(ONYX-015),对复
发的、放化学治疗难以控制的21例头颈癌患者进行Ⅱ期临床试验,每天肿瘤内注射
ONYX-015(1010PFU),连续5天,每3周重复治疗一次,13例患者可以评估,其中
2例肿瘤缩小50%以上,2例完全消退,5例肿瘤稳定持续6~12周,3例症状(咬颌和
语言)得到改善,1例治疗前后无改变。以上结果均表明E1A基因对晚期头颈部肿瘤
的治疗是有效的。

  目前大多数基因治疗的策略是基于肿瘤局部注射,该途径安全、简捷、易于观
察疗效。因此,头颈肿瘤应是E1A基因临床应用首选的肿瘤。E1A基因不仅局部注射
Ⅰ、Ⅱ期临床试验均取得了肯定的疗效,而且静脉注射在动物模型也取得了较好的
治疗效果,未见明显的毒副作用。因此,E1A基因通过多种途径,作用于不同的基
因,不仅可以治疗不可手术的和复发的头颈癌,而且对远处转移的头颈癌也可获得
同样的治疗效果。所以,E1A基因在头颈肿瘤治疗中的应用前景可能是光明的。

  近年来,随着分子生物学技术的发展,基因治疗的研究在医学领域越来越活跃
。相信E1A基因的临床应用将有可能推动肿瘤的综合治疗,进一步改善患者的生存
质量,提高患者的生存率。

参 考 文 献

1 屠规益,韩德民.当前头颈肿瘤科研应着重临床实用.中华耳鼻咽喉科杂志,199
7,32: 131-132.
2 屠规益,唐平章.我国头颈肿瘤外科的发展轨迹.中华耳鼻咽喉科杂志,1998,33
:259-260.
3 Nakajima T,Morita K,Ohi N, et al.Degradation of topoisomerase Ⅱα d
uring adenovirus E1A-induced apoptosis is mediated by the activation of
 the ubiquitin proteolysis system.J Biol Chem,1996,271:24842-24849.
4 Somasundaram K,El-Deiry WS.Inhibition ofp53 -mediated transactivatio
n and cell cycle arrest by E1A through its p300/CBP-interacting region.
Oncogene, 1997,14:1047-1057.
5 Yu D,Hung MC.The erbB2 gene as a cancer therapetic target and the tu
mor- and metastasis-suppressing function of E1A .Cancer Metast Rev,1998
;17:195-202.
6 Chang JY,Xia W,Shao R et al.Inhibition of in

tratracheal lung cancer 
development by systemic delivery of E1A .Oncogene,1996,13:1405-1412.
7 Tsai CM,Yu D,Chang KT,et al.Enhanced chemoresistance by elevation of
 p185neu Levels in HER-2/neu-transfected human lung cancer cell.J Natl 
Cancer Inst,1995,87:682-684.
8 Yu D,Suen TC,Yan DH,et al.Transcriptional repression of the neu prot
ooncogene by the adenovirus 5 E1A gene&nbs

《E1A基因抗癌作用及其在头颈肿瘤治疗中的应用(第2页)》
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