从肾脏角度认识全身炎症反应综合征

毒素休克时， 外膜蛋白(prins)及LPS诱导的细胞因子(如TNF、 IL-1)和PAF在血液和肾脏浓度增加。 PAF直接作用在离体的肾小球， 使系膜细胞收缩， 肾小球面积减小。 因此TNF和IL-1是通过产生PAF的机制收缩系膜细胞。 PAF刺激离体灌注鼠和兔的肾脏合成血栓素A， 刺激培养的系膜细胞生成活性氧自由基。 体内输入PAF导致肾小球滤过率(GFR)和肾内压力下降， 尿量和钠排泄减少。 TNF可使肾小球内皮细胞和上皮细胞内皮素合成增加， 很低浓度内皮素即可导致GFR和肾血流量(RBF)显著减少。 事实上， 抗ET-1抗体能改善LPS灌注的肾脏功能。 此外， 内毒素血症增加肾脏NF-κB(一种转录因子)和诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)mRNA的表达， 同时常伴有低血压、 GFR下降和肾小球内皮细胞一氧化氮合成酶(NOS)的抑制。 发现选择性抑制iNOS可防止血压下降和GFR降低， 恢复内皮细胞NOS。 与非选择性抑制NOS对比， 进一步降低GFR， 引起广泛肾小球血栓， 增加死亡率。 这个结果表明， LPS导致局部介质产生血管舒张和收缩物质的表达不平衡， 引起肾血流量明显下降。 最后， 表明在肾脏由LPS诱导的转录密码FasL和Fas(凋亡信号受体系统)， 在LPS诱导的ARF和器官衰竭中的作用。

全身炎症反应综合征的治疗措施［4］

　　SISR表明机体存在过度炎症(inflammation)反应， 进一步发展将会导致败血症和MODS。 SIRS本身并无特异性临床表现， 但积极干预SIRS的进展是预防MODS的重要环节。 SIRS无直接的实验室参数， 通常用一些基本的生命指标预示SIRS是否存在， 这些指标包括① 体温>38 ℃或<36 ℃； ② 脉搏>90次/min； ③ 呼吸急促， 呼吸频率>20次/min或PaCO2<4.3 kPa(32 mmHg)； ④ WBC>12×109/L或<4×109/L， 或未成熟粒细胞>0.10。

　　早期认识SIRS， 通过调控炎症反应， 阻断其发展， 可能是预防和治疗MODS的关键。 因此， 除了经典的抗感染、 器官功能支持疗法， 以及进一步监测患者的血乳酸水平、 动脉血酮体比率(AKBR)、 混合静脉血氧饱和度、 胃肠粘膜pH值、 心输出量和氧运输与氧消耗参数外， 近年来主要有以下新疗法， 有的还处于实验研究阶段。

　　细胞因子疗法　主要包括拮抗炎性介质释放和阻断其细胞毒作用， 补充细胞因子等。

　　1. 血浆IL-1受体拮抗剂： 血浆IL-1先与IL-1受体结合， 阻断靶细胞受体与相应的细胞因子结合， 使信息转录无法启动， 有效减弱宿主对感染和炎性损害的反应。 但需在炎症早期使用， 可能效果最好。

　　2. 阻断瀑布反应： 在细胞水平阻断有害细胞因子的瀑布反应， 中止瀑布反应中很多诱导转录的单一信号传递。 核因子(NF-κB)在细胞因子瀑布反应中起中心作用， 特别是在调节急性炎症产生的细胞因子(TNFα、 IL-1β、 IL-6、 IL-8)中有重要作用。 由于氧化作用能活化NF-κB， 则抗氧化作用可以阻断NF-κB依赖的细胞因子生成。

　　3. 抗TNF抗体： 重组人抗TNF抗体对G+和革兰阴性(G-)细菌感染、 巨噬细胞过度活跃的炎症反应均有作用， 但需在发生损害前或发生时立即应用。 目前临床研究未观察到肯定疗效， 其原因可能有： ① TNF-α是感染早期释放的介质， 且半衰期极短， 患者入院时常错过治疗时机， 难以有效地利用被动免疫阻断TNF-α的效应； ② TNF-α主要通过自分泌和旁分泌释放， 在组织局部发挥作用， 静脉应用TNF-α单克隆抗体到达组织内部中和TNF-α结合的可能性小； ③ TNF-α与其受体具有很高亲和力， 使TNF-α单克隆抗体可能难以发挥作用。

　　4. 抗炎症介质： 已发现可溶性TNF-α受体Ⅰ、 可溶性TNF受体Ⅱ， 可溶性IL-6受体、 纤毛反应因子(ciliary reactive factor)、 细菌通透性蛋白(BPIP)、 IL-13、 IL-6单克隆抗体等均有拮抗炎性介质的作用， 能明显降低致死性内毒素血症动物的死亡率。 有作者发现， 患者病情好转或恶化与炎症介质和抗炎症介质之间的平衡状态有关， 因此， 应用抗炎症介质作为细胞因子的调节剂， 下调或纠正炎症介质的产生和功能， 可望阻止SIRS的发展并预防MODS的发生。

　　IL-10、 IL-13

、 IL-4、 TGF均是抗炎症介质， 可作为细胞因子的免疫调节剂治疗SIRS和脓毒休克。 Mucham发现， IL-10与IL-13、 IL-4一样可以对小鼠由LPS诱导的致死性内毒素血症具有保护作用， 这种保护作用是通过减少炎症介质TNF-α、 TNF-γ及IL-12的产生来实现。

　　细胞因子的应用时机直接影响疗效， 需在早期使用以阻断炎症介质释放。 抗炎症介质治疗应在多水平多层次同时进行， 才能获得预期疗效。 同时使用LPS-单克隆抗体和各种介质的单克隆抗体， 要比只使用LPS-单克隆抗体或TNF-α单克隆抗体疗效要好， 存活率高。

　　拮抗内毒素

　　1. 单克隆抗体及多克隆抗体： 近年研制了多种拮抗内毒素的单克隆抗体及多克隆抗体， 已在实验和临床上应用， 然而有些抗体只对某种菌型产生的内毒素有拮抗作用， 因而限制了临床应用。 动物实验证明， 利用大肠杆菌诱导得到的多克隆抗体治疗G-细菌感染， 存活率明显高于对照组。 Centoxin是抗脂质A的单克隆抗体， 治疗500多例G-细菌感染患者， 结果表明， 治疗组病死率明显低于对照组。 但体外研究发现Centoxin无中和内毒素活性作用， 其疗效还有待证实。

　　2. 透析： 多粘菌素B与透析器空心纤维结合有吸附内毒素作用。 多粘菌素B-聚砜膜与脂多糖(LPS)脂质A有很强的亲和力， 明显降低LPS介导的介质(TNF-α、 IL-1)释放， 临床应用有明显效果。 

《从肾脏角度认识全身炎症反应综合征(第2页)》