肿瘤化疗辅助用药研究进展

　　 G-CSF的主要副作用是骨痛，15%-39%的患者接受5μg/kg/d的G-CSF治疗后出现骨痛，当剂量提高后，这种反应的发生率会更高。另外常见的反应还有发热、头痛、肌肉疼痛、皮疹，大多能耐受。其它罕见的副作用有低血压、恶心、腹泻、水肿、过敏、毛细血管渗漏综合征、呼吸困难等。GM-CSF的不良反应包括发热、恶心、疲乏、头痛、骨痛、寒战、食欲减退及注射部位的疼痛等。 

　　 4.用法用量 

　　 G-CSF的推荐剂量为5μg/kg/d，GM-CSF的推荐剂量为250μg/m2/d。可皮下给药，也可静脉给药。一般在化疗结束后24~72小时内开始应用，应持续应用到中性粒细胞最低点过后计数>10X109/L为止，亦可根据具体情况适当缩短给药时间。必须指出的是，CSFs不能与化疗或放疗同时应用。 

　　 CSFs在肿瘤中的应用应以判断肿瘤治疗最重要的指标-临床效益进行全面综合评估，包括无病生存期、总生存期、生活质量、毒性、医疗费用及疗效等。国外正在进行CSFs在恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤等恶性肿瘤的相关研究。国外的研究还初步显示rhGM-CSF除可治疗白细胞减少外，还有调节免疫功能、抗微生物、抗肿瘤及炎症和促进创伤愈合的作用，但尚需临床进一步证实。
　　三.氨磷汀 

　　氨磷汀（Amifostine ，Ethyol）是一种有机硫代磷酸盐，50年代由美国军人从4400个化合物中筛选出来，代号为UR2721，用作核辐射的保护剂。其前体为WR-2721，它产生的巯基可清除对细胞产生损伤的氧自由基。但它与其它药物的不同之处在于，它是广谱的细胞保护剂。临床前研究显示，氨磷汀几乎可以选择性地保护所有正常组织（除中枢神经系统以外），而对肿瘤组织无保护作用。 

　　 1.作用机制 

　　 氨磷汀在体内经碱性磷酸酶（AKP）活化后脱去磷酸化基团，变为含游离巯基的活性代谢产物WR1605，它可清除氧自由基从而修复损伤的分子。氨磷汀对正常组织的选择性保护作用主要因为正常组织可摄取更高浓度的自由巯基。 

　　肿瘤组织通常由于生长旺盛而导致血供不足，细胞处于缺氧状态，PH值较正常组织低，血供不足以及较低的PH值使AKP不但在肿瘤细胞中含量少，而且其活性大大降低。AKP是一种PH依赖的与细胞膜结合的酶，肿瘤组织中AKP浓度比正常组织细胞中的浓度明显低，氨磷汀在正常组织中可以快速脱磷酸，游离巯基的浓度较高，而肿瘤组织的浓度较低。游离巯基一方面通过清除化疗药物产生的氧自由基、过氧化物（氧自由基、过氧化物能损害细胞膜、DNA及细胞内的其它成分），另一方面可与铂类、烷化剂的活性部分结合或中和而保护正常组织。自由巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾液腺和心脏中的浓度可达到肿瘤组织中浓度的100倍。 

　　 2.临床应用 

　　 （1）用于减轻化疗导致的肾毒性 

　　肾毒性在化疗的合并症中并不常见，但是一旦出现即很严重。剂量相关的肾毒性是顺 铂（DDP）的主要剂量限制性毒性。在氨磷汀的III期临床研究中，2424例晚期卵巢癌患者随机接受相同剂量的环磷酰胺和DDP合用或不合用氨磷汀（910mg/m2），氨磷汀治疗组有10%的患者出现肌酐清除率下降，而对照组为40%。二组的肿瘤缓解率和中位生存期相近。因此，美国FDA将减轻化疗所致的肾毒性作为氨磷汀的首要适应症。 

　　 （2）减轻血液学毒性 

　　化疗所致的血液学毒性因所用药物的不同而存在差异，但总的来说，粒细胞减少是很 多化疗药物的剂量限制性毒性。研究表明，氨磷汀可明显减轻化疗所致的粒细胞减少症。在上述的III期临床研究中，氨磷汀治疗组出现4度粒细胞减少的患者为10%，而对照组为21%（P=0.019），氨磷汀组患者的住院日也显著减少（分别为111天和284天，P=0.031）。 

　　 另一组接受卡铂治疗的患者随机分为合用氨磷汀及对照组，二组血小板最低值分别为127X109/L及88 X109/L（P=0.023）。但有些研究并未得到相同的结果。 

　　（3）神经毒性和耳毒性 长期应用DDP，尤其是与紫杉类药物合用时，外周神经毒性会成为主要的不良反应。 通常当DDP的剂量>300-600mg/m2时，会出现神经毒性，有时是不可逆的。DDP引起的耳毒性主要表现为高频听力丧失，约30%的患者会出现这种毒性反应。但目前的研究尚不足以证明氨磷汀能够减轻这二种毒性反应。因此并不支持氨磷汀用以预防DDP和紫杉类药物引起的神经毒性和耳毒性。 

　　 3.不良反应 

　　 总的来说耐受性良好。主要的不良反应为低血压。发生低血压的机制尚不清楚，仅有5%以下的患者由于低血压需要降低药物剂量。其它不良反应包括恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、口中有金属味，偶有过敏反应。也有一过性低钙血症的报道，可能是由于氨磷汀对甲状旁腺素的抑制以及直接抑制骨吸收的作用导致的。 

　　 4．用法用量 

　　氨磷汀的推荐剂量为910 mg/m2，溶于0.9%的氯化钠溶液。这种配制好的溶液在室温中可稳定6小时，在冷藏条件下稳定24小时。于化疗前30分钟，静脉滴注15分。由于可能会出现低血压，因此患者应在输注过程中保持卧床，并每隔3-5分钟测血压一次。如果患者的血压明显下降或出现相关症状，应立即停止输注。低血压一般发生在输注将近结束时，停药同时维持补液，患者的血压大多会自行恢复。由于氨磷汀有胃肠道反应，疗前可应用止吐药物。

　　 四.双膦酸盐 

　　骨转移在晚期恶性肿瘤中颇为常见，常导致病人出现顽固性疼痛、功能障碍、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等一系列问题，严重影响患者生活质量。对骨转移患者的治疗，目前临床上除了常规的抗肿瘤治疗（化疗、放疗、同位素治疗）外，双膦酸盐类药物也是常用的药物之一。 

　　肿瘤骨转移主要是破骨细胞的骨吸收，大多表现为溶骨性病变，即使是成骨性骨转移也是首先由破骨细胞通过破坏骨表面准备位点，为成骨细胞提供构建肿瘤的基础。骨转移剧烈疼痛是由于肿瘤相关因子释放使破骨细胞活性增高，形成溶骨性骨质破坏，肿瘤分泌前列腺素、乳酸、白介素II及肿瘤坏死因子等一些疼痛介质及肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织所致，其中破骨细胞的激活起了关键的作用。 

　　 1.药理作用 

　　 双磷酸盐是内源性的焦磷酸盐类似物，以一个碳原子取代了中间的氧原子。这种碳原子的取代使该化学物能够抵抗水解，并允许另外两条不同结构的侧链的连接。其中一条侧链通常包括部分羟基，可使钙离子晶体与骨质无机物高度亲和，另一条侧链的差别使不同的双磷酸盐抗骨吸收的能力不同。新一代双磷酸盐类药物，如Ibandronate和Zoledronate比起老的同类药物，如Etidronate其作用强10000至100000倍。 

　　双磷酸盐与骨有高度亲和力，并能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取。它能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，因此，能阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其它并发症。目前还认为肿瘤细