心血管一氧化氮异常及中西医结合治疗进展
心血管一氧化氮异常及中西医结合治疗进展
发布时间： 2003-3-25 作者：李海聪，史载祥
[关键词] 一氧化氮异常
1980年美国Furochgott等人发现兔血管内皮细胞能产生一种导致血管平滑肌松
弛的物质 ，并确认这种物质为[CM(17]内皮细胞衍生舒张因子(endothelium[CM)]
derived relaxing factor, EDRF)。19 87年Palmer等证明内皮释放的一氧化氮(
NO)可以解释EDRF的生物学作用，并认为?EDRF?与 NO是等同之物。 随后各国学
者对NO进行了广泛而深入的研究，发现NO的代谢异常与心血管疾病关系密切,其 参
与了动脉粥样硬化(AS)和冠心病的发生、发展〔１-3〕?本文主要就NO与冠心病关
系的研究进展作一综述。?
1.NO的生理作用机制?
1.1NO对冠状动脉(冠脉)血流的调节：生理状态下，调节冠脉收缩与舒张 的物质处
在动态平衡中 ，以维持正常的心肌供血。NO是维持冠脉舒张反应的重要物质，冠
脉内一定量的NO的自发释 放 ，既能拮抗α-肾上腺素能神经的缩血管反应，又参
与β2-肾上腺素能神经的扩血管作用， 以维持较低的冠脉张力，对动物基础冠脉
血流量无明显影响〔4，5〕。
Lefroy等〔6〕首次向人左冠脉内注射NO合成抑制剂NG-单甲基-左旋精氨酸（NG-m
onomethyl-L-arginine， L-NMMA），观察抑制NO合成对冠脉的影响。结果冠脉近
段的血管无明显变化，远段血管口径 缩小，冠脉血流量减少，表明人体冠脉远段
血管和阻力血管可释放一定量的NO，参与基础冠 脉血流量的调节。?
1.2NO对血管的生理作用：血管组织中NO重要的生理作用在于它改变血 管的基础张
力， 调节血压和组织血流量，以及抑制血小板的粘附、聚集，维持血流畅通。经
研究发现，血液中的乙酰胆碱(ACh)、缓激肽，以及血小板释放的5-羟色胺、 凝血
酶原、A DP等活性物质均是通过L-精氨酸-一氧化氮途径(L-Arg -NO)而发挥扩血管
作用的。它们与内皮细胞上相应的受体结合后，激活膜内的Gi蛋白，从而激活NO合
酶（nitric oxide synthase，NOS），作用于 L-Arg，生成NO；然后NO透过细胞膜
渗入血 管平滑肌细胞（smooth muscle cell,SMC)，激活其鸟苷酸环化酶，升高细
胞内的环鸟苷酸(cG MP)浓度，最终影响SMC膜上的Ca2+-Na+通道的活性，使胞内C
a2+升高，引起血管舒张〔７〕。NO还调 节内皮素（ＥＴ）的生理作用，ＥＴ除作
用于SMC膜上的ETA受体 而引起 血管收缩外，同时还作用于内皮细胞上的ETB受体
，刺激NOS，增加NO的产量，从而负反馈地 抑制其作用〔７，８〕。?
2.ＮＯ的病理生理研究?
2.1NO与AS：研究表明，NO通过影响白细胞粘附分子CD11、CD1 8的活性或抑 制其
表达，从而抑制白细胞粘附于血管内皮〔９，１０〕。由于白细胞粘附是AS 的早
期因素，因此，NO可能有防止动脉硬化形成的作用。在体或离体的动物实验以及在
人体 的研 究亦表明〔10，11〕，内皮细胞产生NO能力的降低，使得血管壁易于被
血小板粘附， 并受血小板崩解所释放的物质损伤，最终导致AS的发生或血栓的形
成。?
2.2 NO抑制血管平滑肌的增殖：最近研究证实，NO很可能通过cGMP诱导机制，抑制
SMC的分裂和增殖，通过抑制其增殖减少 其胶原纤维、弹力纤维的产生，就能进一
步防止动脉粥样斑块和硬化的形成和发展〔12〕。国内学者杨小毅等〔13〕以硝普
钠作为一种外源性NO供体，观察其对培养的猪主动脉平滑肌细胞的 影响，发现其
具有剂量依赖性抑制SMC增殖的活性，间接证明NO的大量补充可抑制SMC增殖。 ?
2.3 NO对血小板活性的影响：近年来一些学者发现，NO可抑制血小板的活化和聚集
，被 称为内源性血小板聚集和粘附抑制物〔14〕。其作用机制与扩血管作用相似
，也是通过刺激腺苷酸环化酶造成血小板内cGMP增加，导致细胞内Ca2+浓度降低的
串连反应。有实验证实，在离体的血小板上清液中，加入类NO物质硝酸盐时可见到
血小板活性的抑制现象〔1５〕，但目前对在活体上NO抑制血小板的凝聚作用还有
争议〔16〕。
2.4 NO对中性粒细胞的影响：NO可抑制多核中性粒细胞向冠脉内皮细胞的粘附与聚
集，减轻内皮炎症。在猫缺血-再灌注(myocardial ischemia-repe rfusion,MI/R
)模型，心肌缺血90分钟无再灌注时增加多核中性粒细胞(PMNs)向内皮细胞的粘附
。再灌注20分钟 PMNs向内皮细胞粘附增加；再灌注270分钟这种粘附能力进一步增
加。给予L-Arg可显著减轻PM Ns粘附〔17〕。Lefer等〔18〕在研究狗MI/R模型时
亦发现，NO能显著减轻中性粒细胞向内皮的粘附，减轻中性粒细胞诱导的冠脉收缩
，从而减轻MI/R损伤。
?
2.5NO与心肌缺血-再灌注损伤：目前自由基学说和钙超载 学说在心肌缺血-再灌注
损伤中的作用已被大量研究证实。同时许多研究亦表明，再灌注后内皮功能不良而
导致NO释放减 少是参与MI/R损伤的重要环节之一〔１９〕。许多研究发现〔20，
21〕?，MI/R 后NO释放显著减少。在 猫的MI/R模型，再灌注10分钟时即可见NO释
放显著减少〔22〕。MI/R时，应用NO合成 抑制剂 减少内源性NO生成，可
注损伤；应用NO供体，则减轻再灌注损伤，提示内源性和外源性NO对缺血再灌注损
伤有保护作用[23，24]。
2.6 NO与急性心肌梗死：研究兔MI/R损伤模型发现，NOS对MI/R有保 护作用，抑制
NOS活性可使梗死范围扩大，且这种影响在再灌注之前即已发生。加用L-Arg可显著
减 少梗死面积〔2５〕。汤莉莉等〔26〕在研究犬冠脉阻塞后血浆NO浓度与心肌
梗死范 围的影响时发现，心肌梗死面积的大小与血浆NO浓度呈显著的负相关，NO
浓度越低，心肌梗 《心血管一氧化氮异常及中西医结合治疗进展》
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发布时间： 2003-3-25 作者：李海聪，史载祥
[关键词] 一氧化氮异常
1980年美国Furochgott等人发现兔血管内皮细胞能产生一种导致血管平滑肌松
弛的物质 ，并确认这种物质为[CM(17]内皮细胞衍生舒张因子(endothelium[CM)]
derived relaxing factor, EDRF)。19 87年Palmer等证明内皮释放的一氧化氮(
NO)可以解释EDRF的生物学作用，并认为?EDRF?与 NO是等同之物。 随后各国学
者对NO进行了广泛而深入的研究，发现NO的代谢异常与心血管疾病关系密切,其 参
与了动脉粥样硬化(AS)和冠心病的发生、发展〔１-3〕?本文主要就NO与冠心病关
系的研究进展作一综述。?
1.NO的生理作用机制?
1.1NO对冠状动脉(冠脉)血流的调节：生理状态下，调节冠脉收缩与舒张 的物质处
在动态平衡中 ，以维持正常的心肌供血。NO是维持冠脉舒张反应的重要物质，冠
脉内一定量的NO的自发释 放 ，既能拮抗α-肾上腺素能神经的缩血管反应，又参
与β2-肾上腺素能神经的扩血管作用， 以维持较低的冠脉张力，对动物基础冠脉
血流量无明显影响〔4，5〕。
Lefroy等〔6〕首次向人左冠脉内注射NO合成抑制剂NG-单甲基-左旋精氨酸（NG-m
onomethyl-L-arginine， L-NMMA），观察抑制NO合成对冠脉的影响。结果冠脉近
段的血管无明显变化，远段血管口径 缩小，冠脉血流量减少，表明人体冠脉远段
血管和阻力血管可释放一定量的NO，参与基础冠 脉血流量的调节。?
1.2NO对血管的生理作用：血管组织中NO重要的生理作用在于它改变血 管的基础张
力， 调节血压和组织血流量，以及抑制血小板的粘附、聚集，维持血流畅通。经
研究发现，血液中的乙酰胆碱(ACh)、缓激肽，以及血小板释放的5-羟色胺、 凝血
酶原、A DP等活性物质均是通过L-精氨酸-一氧化氮途径(L-Arg -NO)而发挥扩血管
作用的。它们与内皮细胞上相应的受体结合后，激活膜内的Gi蛋白，从而激活NO合
酶（nitric oxide synthase，NOS），作用于 L-Arg，生成NO；然后NO透过细胞膜
渗入血 管平滑肌细胞（smooth muscle cell,SMC)，激活其鸟苷酸环化酶，升高细
胞内的环鸟苷酸(cG MP)浓度，最终影响SMC膜上的Ca2+-Na+通道的活性，使胞内C
a2+升高，引起血管舒张〔７〕。NO还调 节内皮素（ＥＴ）的生理作用，ＥＴ除作
用于SMC膜上的ETA受体 而引起 血管收缩外，同时还作用于内皮细胞上的ETB受体
，刺激NOS，增加NO的产量，从而负反馈地 抑制其作用〔７，８〕。?
2.ＮＯ的病理生理研究?
2.1NO与AS：研究表明，NO通过影响白细胞粘附分子CD11、CD1 8的活性或抑 制其
表达，从而抑制白细胞粘附于血管内皮〔９，１０〕。由于白细胞粘附是AS 的早
期因素，因此，NO可能有防止动脉硬化形成的作用。在体或离体的动物实验以及在
人体 的研 究亦表明〔10，11〕，内皮细胞产生NO能力的降低，使得血管壁易于被
血小板粘附， 并受血小板崩解所释放的物质损伤，最终导致AS的发生或血栓的形
成。?
2.2 NO抑制血管平滑肌的增殖：最近研究证实，NO很可能通过cGMP诱导机制，抑制
SMC的分裂和增殖，通过抑制其增殖减少 其胶原纤维、弹力纤维的产生，就能进一
步防止动脉粥样斑块和硬化的形成和发展〔12〕。国内学者杨小毅等〔13〕以硝普
钠作为一种外源性NO供体，观察其对培养的猪主动脉平滑肌细胞的 影响，发现其
具有剂量依赖性抑制SMC增殖的活性，间接证明NO的大量补充可抑制SMC增殖。 ?
2.3 NO对血小板活性的影响：近年来一些学者发现，NO可抑制血小板的活化和聚集
，被 称为内源性血小板聚集和粘附抑制物〔14〕。其作用机制与扩血管作用相似
，也是通过刺激腺苷酸环化酶造成血小板内cGMP增加，导致细胞内Ca2+浓度降低的
串连反应。有实验证实，在离体的血小板上清液中，加入类NO物质硝酸盐时可见到
血小板活性的抑制现象〔1５〕，但目前对在活体上NO抑制血小板的凝聚作用还有
争议〔16〕。
2.4 NO对中性粒细胞的影响：NO可抑制多核中性粒细胞向冠脉内皮细胞的粘附与聚
集，减轻内皮炎症。在猫缺血-再灌注(myocardial ischemia-repe rfusion,MI/R
)模型，心肌缺血90分钟无再灌注时增加多核中性粒细胞(PMNs)向内皮细胞的粘附
。再灌注20分钟 PMNs向内皮细胞粘附增加；再灌注270分钟这种粘附能力进一步增
加。给予L-Arg可显著减轻PM Ns粘附〔17〕。Lefer等〔18〕在研究狗MI/R模型时
亦发现，NO能显著减轻中性粒细胞向内皮的粘附，减轻中性粒细胞诱导的冠脉收缩
，从而减轻MI/R损伤。
?
2.5NO与心肌缺血-再灌注损伤：目前自由基学说和钙超载 学说在心肌缺血-再灌注
损伤中的作用已被大量研究证实。同时许多研究亦表明，再灌注后内皮功能不良而
导致NO释放减 少是参与MI/R损伤的重要环节之一〔１９〕。许多研究发现〔20，
21〕?，MI/R 后NO释放显著减少。在 猫的MI/R模型，再灌注10分钟时即可见NO释
放显著减少〔22〕。MI/R时，应用NO合成 抑制剂 减少内源性NO生成，可
加重再灌
注损伤；应用NO供体，则减轻再灌注损伤，提示内源性和外源性NO对缺血再灌注损
伤有保护作用[23，24]。
2.6 NO与急性心肌梗死：研究兔MI/R损伤模型发现，NOS对MI/R有保 护作用，抑制
NOS活性可使梗死范围扩大，且这种影响在再灌注之前即已发生。加用L-Arg可显著
减 少梗死面积〔2５〕。汤莉莉等〔26〕在研究犬冠脉阻塞后血浆NO浓度与心肌
梗死范 围的影响时发现，心肌梗死面积的大小与血浆NO浓度呈显著的负相关，NO
浓度越低，心肌梗 《心血管一氧化氮异常及中西医结合治疗进展》
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