35年狼疮性肾炎临床与基础研究

要的意义。为了寻找更加准确合理地评估SLE(LN)活动的客观指征，我们在国内首次对30例LN患者尿中内白介素-2受体(IL-2R)和免疫球蛋白自由轻链(FLCT)进行了观察，结果发现sIL-2R和FLCT增多是诊断活动LN早期可靠指标［33～35］，研究了尿白介素-6检测在SLE病情判断中的价值［36］，结果发现各型LN患者尿白介素-6水平均明显升高，其中隐匿型尿白介素-6水平已有明显升高，肾功能不全型尿白介素-6水平显著高于隐匿型、肾炎型或肾病综合征型。活动期LN患者尿白介素-6水平显著高于非活动期，经治疗后明显降低，复发时重新升高。WHO Ⅳ型LN患者尿白介素-6水平明显高于其他病理类型。此外，尿白介素-6水平与血清白介素-6水平不相关，但与抗dsDNA抗体相关。因此提示尿白介素-6检测可作为LN早期诊断、活动性监测、疗效及复发判断的非创伤性生化指标之一，并可部分替代肾活检。另外我们观察了LN活动期和环磷酰胺(CTX)加激素冲击治疗后8周患者晨尿白介素-8水平的变化［37］，以治疗稳定期的LN患者作对照，发现LN活动期患者尿白介素-8水平显著高于稳定期LN患者；CTX加激素治疗8周后的白介素-8水平显著低于治疗前，狼疮活动的临床症状和生化指标明显好转，提示尿白介素-8水平与LN的病变活动密切相关，并可作为LN活动和预后评估的一个重要参数。在国内首次以临床医师的判断作为疾病活动程度的外部标准，对117例LN患者的资料进行单因素相关分析和多元回归分析，筛选出了与LN疾病活动程度相关性最好的临床与实验室指标，并建立了一种疾病活动性的计分方法［38］。结果筛选出14个最能提示疾病活动性的参数，并以各参数在多元回归分析中的回归系数作为其各自的加权分(略加简化)，建立的这种LN疾病活动程度的计分方法，即活动性指数，它能较简便、合理、有效地测定LN的活动程度。我们也探讨了经肾活检的75例LN，并分析了其临床、实验室和病理检查资料［39］。全部病例的肾活检结果均有肾脏的免疫病理学及组织病理学异常。病理类型以弥漫增生型最多，活动性指数的病理积分也以该型最高。LN的临床表现、实验室检查与病理类型有一定的相关性，通过观察不同病理类型LN的肾损害表现及实验室特点，提出了根据LN临床表现和实验室检查结果，可以大致推测其病理类型，估计肾损害的严重程度，以指导治疗，判断预后。对LN患者肾小管间质病变(TIL)病理分级与临床的关系也进行了研究［40］，发现活动性LN中TIL发生率高，小管功能改变较早，发生率相对较高。提示小管间质病变分级对LN肾小球病理、临床表现、治疗、疗效及复发的判断均有指导意义。

2.3　治　疗
　　以前肾上腺皮质激素一直是治疗的主要方法。我们在国内较早系统地介绍并应用此类方法治疗LN［41～47］。曾于1983年首次报道超大剂量激素冲击疗法治疗严重的活动性LN 6例［48］，疗效满意，即采用甲泼尼龙1 g/d或地塞米松150 mg/d，加入50 g/L葡萄糖液300 mL中静脉滴注，每d 1次，3 d为1疗程。然后口服泼尼松40～60 mg/d，4周后逐渐减量，至维持量，必要时，隔2周可重复使用冲击疗法。1991年我们率先提出LN治疗上的新概念，应着重使用环磷酰胺，在国内外首创适合我国国情的改进CTX冲击疗法治疗LN［49，50］，在急、重症LN治疗的初期，静脉注射CTX以每2周1次，每次8～12 mg/kg，连用2 d，有利于及时缓解病情，提高疗效，治疗后病情减轻时改为每月1次，如果狼疮活动基本控制后应以每3个月1次，以巩固疗效，这些研究结果已广泛的被国内同行认同和采用，部分内容已成为国内目前治疗本病的常规方法。并首次报道环磷酰胺大剂量冲击治疗LN并发狼疮脑炎见效快，副作用少，优于以往的激素疗法［51］，同时报道了狼疮性肾炎所致肾病综合症的治疗［52］，最近我们探讨了不同活动程度的重症LN患者使用环磷酰胺冲击治疗的最佳间期与合理剂量［53］，也研究了小剂量环孢霉素A(CsA)与环磷酰胺(CTX)治疗比较，结果两者总体疗效相当［54］。LN所致的尿毒症，过去一直认为是不可逆转而放弃治疗，仅以透析维持生命，我们在国内率先介绍了狼疮性肾炎尿毒症的新疗法［55］并报道了狼疮性肾炎尿毒症的可逆性的研究，以激素和环磷酰胺治疗17例透析中的LN患者，16例获得成功［56］。我们研究发现在下列情况：尿毒症早期(病史小于2年，影像学检查双肾未缩小，肾功能急剧恶化，有狼疮活动者)的病人，在腹膜透析的基础上，可用标准激素疗法及环磷酰胺(CTX)治疗。另外我们研究发现在腹膜透析或血液透析辅助治疗下激素和细胞毒性药物(环磷酰胺)对狼疮肾炎(LN)尿毒症的逆转具有重要作用，但腹膜透析组的疗效明显优于血液透析组［57］，其原因可能与腹膜透析的特点有关，腹膜透析是一种接近生理状态的透析方法，能保护残存肾功能［58］，提示有LN尿毒症者应尽可能选择腹透作辅助治疗。
　　中西医结合治疗LN是我们临床研究的重要内容之一，我们的成果受到国内外学者的重视和引用［59，60］。我们较早介绍并应用了中医及中西医结合治疗LN，提出进一步开展中西医有机地结合治疗LN的研究［3，61～63］，为我国中西医结合研究本病提供了新的思路；并较早开展了系列研究，包括中西医结合治疗重症LN［64］、LN急进型［65］和LN并发带状疱疹［66］。通过对LN采用中西结合方法治疗并与单纯用西药治疗进行对照观察，结果显示中西结合治疗组的总有效率高于对照组［67］，初步显示中西医结合组在提高疗效、减少复发和减少副作用方面，均优于西医组［68］；首次发现中药在促进骨髓造血［69］、对抗CTX等致免疫功能过度抑制具有一定作用［70］。对LN尿毒症研究方面，显示在腹膜透析下用中西医结合方法治疗较单纯采用西医治疗的效果好［71］。

2.4　预后
　　对LN预后也作了较深入系统的研究，例如采用非参数乘积限估计法分析生存率COX模型分析预后因素，调查了588例患者的长期存活率并分析影响存活率的预后因素，结果LN病人1、5、10、13年存活率分别为88.0%、74.2%、59.1%

及53.4%。影响生存的因素有血清肌酐≥12 μmol/L，尿细胞管型，系统性红斑狼疮活动指数(SLEDAI)≥20分，年龄≤15岁，合并感染及肾脏病理WHO分型Ⅳ型，其中，血清肌酐升高及狼疮活动指数≥20分是独立的预后影响因素，激素加环磷酰胺治疗能提高存活率［72］，提示肾脏受损及狼疮活动程度是影响LN预后的重要因素，积极的免疫抑制治疗有利于改善预后。这是目前国内最大的病例样本数和观察时间最长的病例。
另外我们对465例SLE患者中的90例死者死因进行分析［73］，结果最主要死因是SLE本身40例(44.44%)，其次是感染30例(33.33%)，心血管疾病12例(13.33%)，SLE与感染致死较常发生于年轻患者，SLE死亡多发生在诊断后的头3年，SLE死亡最主要原因是SLE本身。故对SLE活动应积极治疗，但不能过度，以免引发感染而死亡。
我们首次在国内探讨了LN尿毒症的可逆性［74］，在15年中37例已开始进行透析的LN患者，予以积极的激素和CTX治疗，结果83.8%的患者脱离了透析，停止透析平均时间为(40.6±21.5)个月，停止透析半年以上的血肌酐值平均为(179.36±88.24)μmol/L。提示需要透析的LN患者，并不等于终末期肾病；在有适应症时，经积极治疗，肾衰有逆转的可能［75］。以往认为LN死亡的主要的原因是尿毒症，我们通过对586例LN中死亡的119例进行死因分析，发现各器官受累的常见程度依次为肾、脑、肺、肝，主要原因并非为尿毒症［76］，这些研究对改善本病的预后，正确判断预后具有一定的重要作用。

《35年狼疮性肾炎临床与基础研究(第2页)》