儿童急性淋巴细胞白血病BFM方案的研究进展
较深入的认识:(1)强化治疗为化疗的一个必要组成部分;(2)预防性头颅放疗
(cranialradiotherapy,CRT)将照射总剂量降低至12Gy
,以改善长期存活者的生存质量,如果早期给予全身强烈化疗和较强烈的氨甲喋呤+
阿糖胞苷+地塞米松(MTX+Arac+Dex)“三联”鞘内注射治疗(按脑脊液容
量计算足量给予),可以不进行预防性头颅放疗;(3)维持治疗24个月比18个月全身复
发率低;(4)PPR患儿全身复发率较PGR患儿高,在ALL BFM 90研究中报
道PGR患儿8年EFS为80%[9]。
2.关键性药物和(或)成分的调整:(1)蒽环类药物:它作为ALL BFM方案中
诱导治疗及强化治疗的主要药物之一。早在ALL BFM 79方案中,诱导治疗柔
红霉素(daunomycin,DNR)的剂量为25mg/(m2·次)×4次,强化治
疗阿霉素(adriamycin,ADR)剂量为25mg/(m2·次)×4次。ALL
BFM 81方案与之相比,两者剂量均调整至30mg/(m2·次)×4次。ALL B
FM 86方案进一步将DNR剂量增加至40mg/(m2·次)×4次,ADR剂量同前
。蒽环类药物的主要毒副作用为心脏毒性,并与该类药物的累计剂量相关。ALL
BFM 86方案已发现一部分患儿心功能受到影响(当累计剂量达280mg/m2时)
。因此ALL BFM 90方案中DNR与ADR剂量均减少到30mg/(m2·次)×
4次,将累计剂量减少25%(累计剂量240mg/m2)。现在的ALL BFM方案中蒽
环类药物累计剂量为240mg/m2。(2)左旋门冬酰氨酶(L asparagina
se,L ASP):L ASP亦作为诱导缓解的主要药物之一。诱导治疗阶段,在A
LL BFM 83方案以前L ASP用法为5000U/(m2·d),iv,d1 21;ALL
BFM83、86、90方案,采用隔天1剂10000U/(m2·d),iv,共用8次,起始用药
时间3个方案分别是d26、d19、d12;ALL BFM 95方案采用5000U/(m2·
次),iv,共用8次,隔天1剂,始于d12。强化阶段给予10000U/(m2·d),iv,每
周2次×2周。当来源于E.coli的L ASP发生过敏反应时,可尝试用来源于
Erwinia的L ASP替代之。(3)MTX:最初在ALL BFM 81方案中
,随机对标危患儿采用中剂量的MTX[0 5g/(m2·24h)],共4个疗程,2疗程间间
隔2周。以评价其在预防CNSL的作用。ALL BFM 83方案对全部患儿采用
中剂量MTX(0.5g/m2×4)。ALL BFM86、90、95方案中采用大剂量MT
X(HD MTX)[5.0g/(m2·24h)],共4个疗程,2疗程间隔2周。同时行“三联
”鞘内注射,ALL BFM 86方案已证实HD MTX能够有效地预防髓外白血病
,减少做CRT的比率。(4)头颅放疗:在应用中、大MTX预防白血病髓外复发的
这一治疗措施之前(1982年前),在诱导缓解治疗的第二阶段,是采用CRT预防CN
SL的复发,单CRT不能预防睾丸白血病(testicleleukemia,
TL)的复发及其他髓外复发。ALL BFM 83方案以后CRT用于强化治疗结
束后,但在标危患儿中就不再使用放疗。CRT剂量自ALL BFM 81方案以后
,由18Gy减至12Gy。
3.各阶段治疗方案的调整:ALL BFM早在20世纪70年代的试验性研究中采
用8种药物诱导治疗8周,称方案Ⅰ(阶段A:泼尼松、长春新碱、柔红霉素、左旋门
冬酰胺酶四药联合化疗;阶段B:环磷酰胺、阿糖胞苷、6 巯嘌呤及鞘内注射MTX
联合化疗),阶段B给予CRT,该方案将5年EFS提高至(55±6)%。此方案开创了
ALL联合化疗和中枢神经系统放疗取得长期无病生存的新纪元[11]。但是,这种
方法不能治疗诊断时白细胞计数很高的患儿,因此,1976年提出方案Ⅱ作为早期强化
治疗,其组成成分基本为原诱导方案中的药物[阶段A:地塞米松、长春新碱、阿霉
素、左旋门冬酰胺酶;阶段B:为环磷酰胺(只在方案Ⅱ使用)、阿糖胞苷、硫鸟嘌呤
、鞘内注射MTX],结果明显提高HR患儿的治疗效果[12]。ALL BFM在其
一系列临床试验中有3种强化治疗方案,即方案Ⅱ、方案Ⅲ、方案Ⅳ。方案Ⅲ:与方
案Ⅱ不同之处在于阶段B不用环磷酰胺;方案Ⅳ只在ALL BFM 81方案HR患
儿中使用,其特点是采用阿糖胞苷联合足叶乙甙化疗8周。以上各强化方案在ALL
BFM一系列方案中分别体现。
在ALL BFM 81方案中,围绕2个问题进行了一系列的临床试验研究[13]。
(1)SR患儿中,比较预防性CRT与静脉用中剂量MTX[0.5g/(m2·24h)]联
合鞘内注射MTX,结果提示两者在预防CNSL方面无明显差别;(2)将维持治疗
由24个月缩短至18个月,旨在探索较长的维持治疗可否提高无病生存率和降低复发
率。结果提示维持治疗24个月的结果优于18个月;此外,将蒽环类药物剂量增加。因
长春新碱和泼尼松冲击治疗在维持治疗中疗效甚微,故不再使用,而用MTX[20m
g/(m2·周),口服]和6 MP[50mg/(m2·d),口服]作维持治疗。ALL BF
M 83方案中,在不同危险分组中进行了对照性临床试验。(1)在LSR患儿中随机
对照强化方案Ⅱ的疗效,结果表明,在巩固治疗后,适当延迟强化治疗也能取得良好
的疗效,更重要的是降低了化疗的不良作用。(2)在HSR患儿中比较12Gy与18G
y的CRT是否一样有效,结果发现放疗剂量对中枢神经复发率无影响。(3)进一步
探讨维持治疗时间,在ALL BFM81和83方案中国共产党有764例患儿随机参加该试验
,结果表明:维持治疗24个月的8年无病生存率(diseasefreesurvi
val,DFS)为(77.3±2.3)%,18个月者为(71 2±2.4)%;两者中枢神经系统复发
无差别,但对其他髓外和血液学复发来说,24个月的维持治疗复发较少。
ALL BFM 86方案始于1986年10月,来自德国、奥地利的61个临床中心参
加了该试验,主要探讨以下几个问题:(1)强化治疗的重要性:SRG患儿中对照比较
强化治疗对EFS的影响,结果发现,行强化治疗的患儿较不行强化治疗的患儿EF
S高。因此强化治疗对提高ALL儿童EFS意义重大,5年EFS可达75%。(2)H
D MTX的作用:HD MTX作为巩固治疗,可有效预防髓外白血病复发。HD
MTX维持24h输注时,脑脊液中可达稳定的细胞毒浓度,同时鞘内注射MTX进一
步加强了这一作用[14,15]。结果表明,全部患儿只有1.8%的患儿单独出现中枢神经
系统复发。大多数无CNSL的患儿接受HD MTX后可不行CRT;但早期治疗
反应差的患儿仅接受HD MTX而不行中枢神经系统CRT,还有可能发生CNS
L。(3)蒽环类药物的剂量:将蒽环类药物的累计剂量增加至280mg/m2,一部分患 《儿童急性淋巴细胞白血病BFM方案的研究进展(第2页)》
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