脑低氧预适应及其机制
脑低氧预适应及其机制
发布时间： 2003-1-1 作者：林毅勇 邵福源
[关键词] 低氧预适应；脑缺氧；脑保护
摘要 预先反复短暂低氧预适应可使脑组织产生低氧适应，可使其在后续的长时间
缺氧中得到保护。脑低氧预适应是脑抗缺血或缺氧的一种内源性保护现象。目前对
脑低氧预适应的机制尚未最后阐明，文章对脑低氧预适应现象及其可能机制的研究
进展进行了综述。?
低氧预适应(hypoxic preconditioning)是指1次或多次短暂、非致死性低氧刺激后
，机体获得的对更严重甚至致死性缺血或缺氧的耐受性。预适应是机体抗缺氧或缺
血的一种内源性保护现象，它不仅存在于多种动物的心脏，而且也存在于肝、肾和
脑等多种组织、器官和细胞中[1，2]。目前关于脑低氧预适应现象及其机制的报道
较少，深入研究脑低氧预适应机制并探讨其临床应用价值，对治疗脑血管病很有意
义。?
1 脑低氧预适应现象?
1986年Schurr等[3]就发现大鼠海马脑片低氧5 min后，其诱发电活动在随后长期低
氧作用后仍能恢复，而对照组则不能。Rising等[4]事先给小鼠经90、120和150 s
3次低氧(4.5%O2)预处理后，在致死量低氧作用下的存活时间由对照的(108±4)
s延长到(403±42) s。Vannucci等[5]在37℃下低氧(8%O2)预处理出生6 d的大鼠2
.5 h，24 h后结扎单侧颈总动脉并且低氧(8%O2)处理2.5 h，在出生第30天经神经
病理分析发现，低氧预适应组的14只大鼠中仅6只出现囊状梗死，而未预适应组的
13只大鼠都出现了梗死。?
2 脑低氧预适应的可能机制
2.1 低氧诱导因子-1?
低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)是一种随着细胞内氧浓度
变化而调节基因表达的转录激活因子，是由氧调节亚单位HIF-1α和结构亚单位HI
F-1β组成的异二聚体，具有DNA结合活性。HIF-1对低氧诱导基因，如促红细胞生
成素、糖酵解酶和血管内皮生长因子等的活化起关键作用。Bergeron等[6]通过对
新生大鼠脑低氧(8%O2)预处理3 h发现，低氧预处理可明显提高HIF-1α和HIF-1β
的表达水平。大鼠腹腔内注射HIF-1诱导剂氯化钴(CoCl2，60 mg/kg)和去铁铵(de
sferrioxamine，DFX，200 mg/kg)后1~3 h， HIF-1α和HIF-1β蛋白水平都升高。
大鼠经CoCl2和DFX预处理24 h后缺血缺氧可分别较对照组发挥75%和56%的脑保护作
用。原代培养大鼠皮质神经元剥夺糖氧30、60、90和120 min后，HIF-1DNA结合活
性增高，而预先剥夺糖氧60 min，48 h后再剥夺糖氧90 min，HIF-1的结合活性反
而降低[7]。以上这些研究表明，HIF-1参与了脑低氧预适应的形成。?
2.2 一氧化氮?
一氧化氮(NO)参与血管舒缩的调节、免疫功能的调制和神经信息的传递，是一种重
要的信使物质。NO是由L-精氨酸经一氧化氮合酶(NOS)催化生成的。NOS同工酶分为
神经元型NOS(nNOS)、诱导型NOS(iNOS)和内皮细胞型NOS(eNOS) 3种，其中nNOS和
eNOS的活性受钙离子调节，合称为结构型NOS(constitutive NOS，cNOS)。Gidday
等[8]低氧(8%O2)预处理新生6 d大鼠3 h发现，这种处理可完全抵抗24 h后的缺血
缺氧性损害。如在新生6 d大鼠脑低氧预处理前0.5 h腹腔注射非选择性NOS抑制剂
左旋硝基精氨酸(2 mg/kg)，给药后0.5~3.5 h即可使cNOS 的活性抑制67%~81%，完
全阻断了低氧预适应的保护作用。但是，如果低氧预处理(本身可降低cNOS 活性5
8%~81%)前腹腔内注射选择性nNOS抑制剂7-硝基吲唑(40 mg/kg)，则不能影响低氧
预适应引起的脑保护作用，这与给予iNOS抑制剂氨基胍(400 mg/kg)的结果相一致
。以上结果表明，NO对低氧耐受的诱导起重要作用。但是，有学者对nNOS和iNOS是
否参与了低氧预适应却提出了质疑，认为只有eNOS产生的NO介导了预适应的保护效
应。?
2.3 腺苷?
腺苷是一种在缺血缺氧时高能磷酸盐分解产生的内源性复合物。腺苷A1受体激动剂
可以缩小梗死体积，减慢缺血早期的能量代谢，并有利于缺氧预适应后突触功能的
恢复[9]，而腺苷受体拮抗剂则可以阻止预适应的形成。Zhang等[10]分别采用酶学
方法和放射性配体结合方法分析了昆明小鼠腺苷含量和腺苷A1受体，发现经4次低
氧预处理组海马腺苷含量明显高于正常对照组和只用1次低氧预处理组，而腺苷A1
受体密度低于正常对照组，与仅用1次低氧预处理组的相同；4次低氧预处理组海马
、脑桥、延髓等脑区腺苷A1受体的亲和力高于正常对照组，表明低氧预处理可以阻
止一些脑区内的腺苷A1受体密度的进一步下降，使腺苷A1受体的亲和力升高。上述
结果提示，低氧预适应可使海马腺苷浓度升高，并通过A1受体发挥神经保护作用。
?
2.4 兴奋性氨基酸?
中枢神经系统内含有大量兴奋性氨基酸(EAA)，几乎所有的神经元都含有谷氨酸受
体，药理学上把谷氨酸受体分为NMDA受体、AMPA受体、红藻氨酸受体、代谢型谷氨
酸受体和L-AP4受体等5型，前3种都是谷氨酸门控的阳离子通道(离子型受体)，后
2种受体合称非NMDA受体。任何引起EAA浓度异常增高的病理变化都会引起兴奋毒性
。EAA与低氧预适应是否有关尚待进一步研究证实。Nakata等[11]
法表明，低氧预处理并不改变脑内包括EAA在内的任何氨基酸含量，从而认为预处
理导致的低氧耐受与EAA无关。Xie等[12]用小鼠研究外源离子型NMDA受体激动剂天
门冬氨酸和抑制剂氯氨酮对低氧预适应的效应，并用高效液相色谱法测定低氧预处
理时小鼠整个大脑和不同脑区内源性EAA(天门冬氨酸和谷氨酸)浓度的变化，结果
发现，天门冬氨酸和氯氨酮分别显著地缩短和延长了小鼠的标准耐受时间；缺氧1
次后EAA的浓度升高，而4次缺氧后预适应EAA浓度保持不变，甚至下降。这表明离
子型NMDA受体的激活不利 《脑低氧预适应及其机制》
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发布时间： 2003-1-1 作者：林毅勇 邵福源
[关键词] 低氧预适应；脑缺氧；脑保护
摘要 预先反复短暂低氧预适应可使脑组织产生低氧适应，可使其在后续的长时间
缺氧中得到保护。脑低氧预适应是脑抗缺血或缺氧的一种内源性保护现象。目前对
脑低氧预适应的机制尚未最后阐明，文章对脑低氧预适应现象及其可能机制的研究
进展进行了综述。?
低氧预适应(hypoxic preconditioning)是指1次或多次短暂、非致死性低氧刺激后
，机体获得的对更严重甚至致死性缺血或缺氧的耐受性。预适应是机体抗缺氧或缺
血的一种内源性保护现象，它不仅存在于多种动物的心脏，而且也存在于肝、肾和
脑等多种组织、器官和细胞中[1，2]。目前关于脑低氧预适应现象及其机制的报道
较少，深入研究脑低氧预适应机制并探讨其临床应用价值，对治疗脑血管病很有意
义。?
1 脑低氧预适应现象?
1986年Schurr等[3]就发现大鼠海马脑片低氧5 min后，其诱发电活动在随后长期低
氧作用后仍能恢复，而对照组则不能。Rising等[4]事先给小鼠经90、120和150 s
3次低氧(4.5%O2)预处理后，在致死量低氧作用下的存活时间由对照的(108±4)
s延长到(403±42) s。Vannucci等[5]在37℃下低氧(8%O2)预处理出生6 d的大鼠2
.5 h，24 h后结扎单侧颈总动脉并且低氧(8%O2)处理2.5 h，在出生第30天经神经
病理分析发现，低氧预适应组的14只大鼠中仅6只出现囊状梗死，而未预适应组的
13只大鼠都出现了梗死。?
2 脑低氧预适应的可能机制
2.1 低氧诱导因子-1?
低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)是一种随着细胞内氧浓度
变化而调节基因表达的转录激活因子，是由氧调节亚单位HIF-1α和结构亚单位HI
F-1β组成的异二聚体，具有DNA结合活性。HIF-1对低氧诱导基因，如促红细胞生
成素、糖酵解酶和血管内皮生长因子等的活化起关键作用。Bergeron等[6]通过对
新生大鼠脑低氧(8%O2)预处理3 h发现，低氧预处理可明显提高HIF-1α和HIF-1β
的表达水平。大鼠腹腔内注射HIF-1诱导剂氯化钴(CoCl2，60 mg/kg)和去铁铵(de
sferrioxamine，DFX，200 mg/kg)后1~3 h， HIF-1α和HIF-1β蛋白水平都升高。
大鼠经CoCl2和DFX预处理24 h后缺血缺氧可分别较对照组发挥75%和56%的脑保护作
用。原代培养大鼠皮质神经元剥夺糖氧30、60、90和120 min后，HIF-1DNA结合活
性增高，而预先剥夺糖氧60 min，48 h后再剥夺糖氧90 min，HIF-1的结合活性反
而降低[7]。以上这些研究表明，HIF-1参与了脑低氧预适应的形成。?
2.2 一氧化氮?
一氧化氮(NO)参与血管舒缩的调节、免疫功能的调制和神经信息的传递，是一种重
要的信使物质。NO是由L-精氨酸经一氧化氮合酶(NOS)催化生成的。NOS同工酶分为
神经元型NOS(nNOS)、诱导型NOS(iNOS)和内皮细胞型NOS(eNOS) 3种，其中nNOS和
eNOS的活性受钙离子调节，合称为结构型NOS(constitutive NOS，cNOS)。Gidday
等[8]低氧(8%O2)预处理新生6 d大鼠3 h发现，这种处理可完全抵抗24 h后的缺血
缺氧性损害。如在新生6 d大鼠脑低氧预处理前0.5 h腹腔注射非选择性NOS抑制剂
左旋硝基精氨酸(2 mg/kg)，给药后0.5~3.5 h即可使cNOS 的活性抑制67%~81%，完
全阻断了低氧预适应的保护作用。但是，如果低氧预处理(本身可降低cNOS 活性5
8%~81%)前腹腔内注射选择性nNOS抑制剂7-硝基吲唑(40 mg/kg)，则不能影响低氧
预适应引起的脑保护作用，这与给予iNOS抑制剂氨基胍(400 mg/kg)的结果相一致
。以上结果表明，NO对低氧耐受的诱导起重要作用。但是，有学者对nNOS和iNOS是
否参与了低氧预适应却提出了质疑，认为只有eNOS产生的NO介导了预适应的保护效
应。?
2.3 腺苷?
腺苷是一种在缺血缺氧时高能磷酸盐分解产生的内源性复合物。腺苷A1受体激动剂
可以缩小梗死体积，减慢缺血早期的能量代谢，并有利于缺氧预适应后突触功能的
恢复[9]，而腺苷受体拮抗剂则可以阻止预适应的形成。Zhang等[10]分别采用酶学
方法和放射性配体结合方法分析了昆明小鼠腺苷含量和腺苷A1受体，发现经4次低
氧预处理组海马腺苷含量明显高于正常对照组和只用1次低氧预处理组，而腺苷A1
受体密度低于正常对照组，与仅用1次低氧预处理组的相同；4次低氧预处理组海马
、脑桥、延髓等脑区腺苷A1受体的亲和力高于正常对照组，表明低氧预处理可以阻
止一些脑区内的腺苷A1受体密度的进一步下降，使腺苷A1受体的亲和力升高。上述
结果提示，低氧预适应可使海马腺苷浓度升高，并通过A1受体发挥神经保护作用。
?
2.4 兴奋性氨基酸?
中枢神经系统内含有大量兴奋性氨基酸(EAA)，几乎所有的神经元都含有谷氨酸受
体，药理学上把谷氨酸受体分为NMDA受体、AMPA受体、红藻氨酸受体、代谢型谷氨
酸受体和L-AP4受体等5型，前3种都是谷氨酸门控的阳离子通道(离子型受体)，后
2种受体合称非NMDA受体。任何引起EAA浓度异常增高的病理变化都会引起兴奋毒性
。EAA与低氧预适应是否有关尚待进一步研究证实。Nakata等[11]
用微透析测定方
法表明，低氧预处理并不改变脑内包括EAA在内的任何氨基酸含量，从而认为预处
理导致的低氧耐受与EAA无关。Xie等[12]用小鼠研究外源离子型NMDA受体激动剂天
门冬氨酸和抑制剂氯氨酮对低氧预适应的效应，并用高效液相色谱法测定低氧预处
理时小鼠整个大脑和不同脑区内源性EAA(天门冬氨酸和谷氨酸)浓度的变化，结果
发现，天门冬氨酸和氯氨酮分别显著地缩短和延长了小鼠的标准耐受时间；缺氧1
次后EAA的浓度升高，而4次缺氧后预适应EAA浓度保持不变，甚至下降。这表明离
子型NMDA受体的激活不利 《脑低氧预适应及其机制》
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