一氧化氮在急诊医学的进展及应用
由基和NO依赖
性的。近 年来随着对NO在体内作用研究的不断深入，逐渐认识到NO有一未配对电
子并具有顺磁性，极 易与Ｏ２结合形成超氧化氮阴离子（peroxynitrite anion，
NO）。NO在酸性条件下分解为NO２和OH,NO及其反应中间产物NOH是极强的氧化剂，
可导致脂质过氧化和巯基氧化，从而产生细胞毒性作用〔１０〕。此时除氧自由
基本身的毒性作用外，其与NO的反应产物NO可进一步造成支气管肺损伤。损伤的途
径 可能为：①脂质过氧化作用造成生物膜包括细胞器膜损伤。丙二醛(MDA)可与细
胞器膜成分 发生交联 、聚合，改变膜的性质，还可与DNA、RNA碱基交联，产生细
胞毒性作用。②脂质过氧化物和 Ｏ２抑制内皮细胞功能，引起肺血管舒缩障碍。
③花生四烯酸代谢产物增多，加剧炎 症反应。④NO的强烈细胞毒作用。?
ARDS时，肺动脉压（PAP）升高是引起肺水肿和右心室功能不全的主要因素，降低
已升高的P AP及肺血管阻力（PVR）是重要的治疗手段。有报道对重症ARDS患者吸
入低浓度的NO可使ARD S患者平均肺动脉压下降，明显提高氧分压，降低生理死腔
气体容积/潮气容积〔１１〕。因而吸入NO 被誉为治疗重症ARDS的新疗法。?
3.3 NO与休克：
在内毒素休克早期，由于内毒素引起体内儿茶酚胺、5-羟色胺、血管紧张素的
增加，使内皮细胞的c-NOS被激活，产生NO，导致血管对去甲肾上腺素的收 缩反
应降低和急性血压下降；而在休克晚期，在急性血压下降部分恢复后，血压的继
续下降可能 与内毒素引起的血小板激活因子（PAF）、IL-1?等诱发血管平滑肌细
胞的i -NOS使NO产生增多有关，因而NO产生水平与预后及病死率密切相关，用NOS
的抑制剂 L-NMMA治疗休克，具有较好疗效〔１２〕。这为内毒素引起的休克治疗
展示了前景，同时由于肾上腺皮质激素可降低休克的病死率，可能与其抑制NOS的
活性，减 轻血管内皮的损伤，从而阻止休克、弥散性血管内凝血(DIC)的发生和发
展有关。?
3.4NO与脑血管梗死：
NO在神经系统中具有下列生理功能：（1）调节神经介质的释放；（2）由脑血
管内皮和脑血 管外膜自主神经释放的NO调节大脑的血流量；（3）通过神经元中N
OS的激活而产生NO，影响 大脑中的小动脉，从而调节大脑血流量。脑血管梗死时
，多种兴奋性氨基酸释放到细胞外间隙中，刺激N-甲基-D-天门冬氨酸受体，使细
胞外的钙离子进入神经元内，激活NOS，使神经元 产生 和释放的NO增多。局灶性
脑缺血时，脑内也产生大量的NO。NO与O２反应，形成NO造成脑损害。动物实验表
明，如果在动物脑缺血前给予SOD，可显著减少脑组织的梗死体积。但过量的NOS抑
制剂也可抑制脑血管内皮的NOS活性，使内皮细胞产生的NO减少，阻碍了 脑血管扩
张，并减少了对血小板粘附抑制作用，反而加重脑损伤。
?
4.NO的临床应用?
如前所述，目前临床应用NO主要是采用吸入NO的方法来治疗患者〔13〕。吸入
前，NO 气体应与N2预混成(100～1 000)×１０－１２ mol/L?的浓度贮于钢瓶中
，使用 前尽量缩短NO与O2的接触时间 ，以减少NO２的生成，新鲜的Na2CO3可吸收
NO２，使其浓度降低。NO具有高度亲脂 性，吸入NO不仅可直接到达肺泡产生血管
舒张作用，而且可穿过支气管上皮屏障，到达支气 管平滑肌从而使其舒张。Dupu
y等〔１４〕的研究证实，对乙酰甲胆碱诱发的支气管 痉挛豚鼠吸入（5～300）×
１０－１２ mol/L的NO，其气道痉挛可以逆转，并具 有剂量依赖性。进一步的研
究表 明，雾化吸入可释放NO的S-硝基-N-甲基青霉胺也可使气道阻力下降。Foube
rt等〔１５〕给哮喘和慢性阻塞性肺疾患(COPD)患者及健康对照组吸入80×１０－
１２mol/L的NO，发现哮喘组气道反应性降低，而COPD组及 健康对照组则无此发现
。上述 研究虽表明吸入NO有舒张支气管和降低气道阻力作用，但吸入高浓度NO则
可产生毒性反应 。这主要因为NO可与氧结合形成二氧化氮（NO２ ），后者有很强
毒性作用。实验表 明NO２浓度>50×１０－１２mol/L可立即引起肺水肿；如果NO
>5 000×１０－１２ mol/L时，NO还可与血红蛋白迅速结合形成 高铁血红蛋白血
症，并使表面活性物质失活引起严重肺水肿。吸入低浓度（<50×１０－１２mol/
L）NO几乎无 毒性反应，当吸入浓度<10×１０－１２mol/L时，血红蛋白与NO结合
者占0. 13%，所形成的高铁血红蛋白占0.2% 。给兔吸入43×１０－１２ mol/L的
NO和3.6×１０－１２mo l/L的NO２(连续6日)后，光镜下未见肺水肿； 给小鼠吸
入10×１０－１２mol/L的NO，6个月后未见高铁血红蛋白含量升高，但可见 脾脏
增大和胆红素轻度增高。因此美国职业安全健康署规定工作时NO浓度应低于
０－１２mol/L，目前治疗患者时推荐吸入NO浓度应<50×１０－１２ mol/L。?
5.结论与展望?
综上所述，NO是一种重要的病理生理因子，由于NO的两面性作用使其在急危重症疾
病的发病 及治疗中具有重要意义，因而越来越受到重视。低浓度NO具有对血管、
支气管平滑肌的舒张 作用，高浓度NO具有细胞毒性作用，表现为与血红蛋白结合
生成高铁血红蛋白血症及使肺泡表面物质失活，细胞功能变性坏死，DNA脱氨基等
。目前在NO研究中仍有许多问题需要解决 ，如：(1)一定浓度的NO具有舒张血管、
支气管平滑肌作用，高浓度则产生组织及细胞毒性 作用，在治疗中，如何使吸入
NO浓度达到最有效最安全的浓度，摒除其毒性作用。(2)如何 寻找一种选择性抑制
i-NOS的物质，使体内NO产生适量并发挥生理作用。(3)阐明NO与疾病发病过程中炎
细胞介质和细胞因子之间的关系，确定NO在发病机制中的地位。相信随着对NO研究
的不断进展，这些问题会逐步得到解决，从而为急诊医学领域的急危重症 疾病的
研究和预防治疗提供新的思路。?
参考文献
〔１〕Palmer R M& 《一氧化氮在急诊医学的进展及应用(第2页)》
本文链接地址：http://www.oyaya.net/fanwen/view/147609.html
性的。近 年来随着对NO在体内作用研究的不断深入，逐渐认识到NO有一未配对电
子并具有顺磁性，极 易与Ｏ２结合形成超氧化氮阴离子（peroxynitrite anion，
NO）。NO在酸性条件下分解为NO２和OH,NO及其反应中间产物NOH是极强的氧化剂，
可导致脂质过氧化和巯基氧化，从而产生细胞毒性作用〔１０〕。此时除氧自由
基本身的毒性作用外，其与NO的反应产物NO可进一步造成支气管肺损伤。损伤的途
径 可能为：①脂质过氧化作用造成生物膜包括细胞器膜损伤。丙二醛(MDA)可与细
胞器膜成分 发生交联 、聚合，改变膜的性质，还可与DNA、RNA碱基交联，产生细
胞毒性作用。②脂质过氧化物和 Ｏ２抑制内皮细胞功能，引起肺血管舒缩障碍。
③花生四烯酸代谢产物增多，加剧炎 症反应。④NO的强烈细胞毒作用。?
ARDS时，肺动脉压（PAP）升高是引起肺水肿和右心室功能不全的主要因素，降低
已升高的P AP及肺血管阻力（PVR）是重要的治疗手段。有报道对重症ARDS患者吸
入低浓度的NO可使ARD S患者平均肺动脉压下降，明显提高氧分压，降低生理死腔
气体容积/潮气容积〔１１〕。因而吸入NO 被誉为治疗重症ARDS的新疗法。?
3.3 NO与休克：
在内毒素休克早期，由于内毒素引起体内儿茶酚胺、5-羟色胺、血管紧张素的
增加，使内皮细胞的c-NOS被激活，产生NO，导致血管对去甲肾上腺素的收 缩反
应降低和急性血压下降；而在休克晚期，在急性血压下降部分恢复后，血压的继
续下降可能 与内毒素引起的血小板激活因子（PAF）、IL-1?等诱发血管平滑肌细
胞的i -NOS使NO产生增多有关，因而NO产生水平与预后及病死率密切相关，用NOS
的抑制剂 L-NMMA治疗休克，具有较好疗效〔１２〕。这为内毒素引起的休克治疗
展示了前景，同时由于肾上腺皮质激素可降低休克的病死率，可能与其抑制NOS的
活性，减 轻血管内皮的损伤，从而阻止休克、弥散性血管内凝血(DIC)的发生和发
展有关。?
3.4NO与脑血管梗死：
NO在神经系统中具有下列生理功能：（1）调节神经介质的释放；（2）由脑血
管内皮和脑血 管外膜自主神经释放的NO调节大脑的血流量；（3）通过神经元中N
OS的激活而产生NO，影响 大脑中的小动脉，从而调节大脑血流量。脑血管梗死时
，多种兴奋性氨基酸释放到细胞外间隙中，刺激N-甲基-D-天门冬氨酸受体，使细
胞外的钙离子进入神经元内，激活NOS，使神经元 产生 和释放的NO增多。局灶性
脑缺血时，脑内也产生大量的NO。NO与O２反应，形成NO造成脑损害。动物实验表
明，如果在动物脑缺血前给予SOD，可显著减少脑组织的梗死体积。但过量的NOS抑
制剂也可抑制脑血管内皮的NOS活性，使内皮细胞产生的NO减少，阻碍了 脑血管扩
张，并减少了对血小板粘附抑制作用，反而加重脑损伤。
?
4.NO的临床应用?
如前所述，目前临床应用NO主要是采用吸入NO的方法来治疗患者〔13〕。吸入
前，NO 气体应与N2预混成(100～1 000)×１０－１２ mol/L?的浓度贮于钢瓶中
，使用 前尽量缩短NO与O2的接触时间 ，以减少NO２的生成，新鲜的Na2CO3可吸收
NO２，使其浓度降低。NO具有高度亲脂 性，吸入NO不仅可直接到达肺泡产生血管
舒张作用，而且可穿过支气管上皮屏障，到达支气 管平滑肌从而使其舒张。Dupu
y等〔１４〕的研究证实，对乙酰甲胆碱诱发的支气管 痉挛豚鼠吸入（5～300）×
１０－１２ mol/L的NO，其气道痉挛可以逆转，并具 有剂量依赖性。进一步的研
究表 明，雾化吸入可释放NO的S-硝基-N-甲基青霉胺也可使气道阻力下降。Foube
rt等〔１５〕给哮喘和慢性阻塞性肺疾患(COPD)患者及健康对照组吸入80×１０－
１２mol/L的NO，发现哮喘组气道反应性降低，而COPD组及 健康对照组则无此发现
。上述 研究虽表明吸入NO有舒张支气管和降低气道阻力作用，但吸入高浓度NO则
可产生毒性反应 。这主要因为NO可与氧结合形成二氧化氮（NO２ ），后者有很强
毒性作用。实验表 明NO２浓度>50×１０－１２mol/L可立即引起肺水肿；如果NO
>5 000×１０－１２ mol/L时，NO还可与血红蛋白迅速结合形成 高铁血红蛋白血
症，并使表面活性物质失活引起严重肺水肿。吸入低浓度（<50×１０－１２mol/
L）NO几乎无 毒性反应，当吸入浓度<10×１０－１２mol/L时，血红蛋白与NO结合
者占0. 13%，所形成的高铁血红蛋白占0.2% 。给兔吸入43×１０－１２ mol/L的
NO和3.6×１０－１２mo l/L的NO２(连续6日)后，光镜下未见肺水肿； 给小鼠吸
入10×１０－１２mol/L的NO，6个月后未见高铁血红蛋白含量升高，但可见 脾脏
增大和胆红素轻度增高。因此美国职业安全健康署规定工作时NO浓度应低于
25×１
０－１２mol/L，目前治疗患者时推荐吸入NO浓度应<50×１０－１２ mol/L。?
5.结论与展望?
综上所述，NO是一种重要的病理生理因子，由于NO的两面性作用使其在急危重症疾
病的发病 及治疗中具有重要意义，因而越来越受到重视。低浓度NO具有对血管、
支气管平滑肌的舒张 作用，高浓度NO具有细胞毒性作用，表现为与血红蛋白结合
生成高铁血红蛋白血症及使肺泡表面物质失活，细胞功能变性坏死，DNA脱氨基等
。目前在NO研究中仍有许多问题需要解决 ，如：(1)一定浓度的NO具有舒张血管、
支气管平滑肌作用，高浓度则产生组织及细胞毒性 作用，在治疗中，如何使吸入
NO浓度达到最有效最安全的浓度，摒除其毒性作用。(2)如何 寻找一种选择性抑制
i-NOS的物质，使体内NO产生适量并发挥生理作用。(3)阐明NO与疾病发病过程中炎
细胞介质和细胞因子之间的关系，确定NO在发病机制中的地位。相信随着对NO研究
的不断进展，这些问题会逐步得到解决，从而为急诊医学领域的急危重症 疾病的
研究和预防治疗提供新的思路。?
参考文献
〔１〕Palmer R M& 《一氧化氮在急诊医学的进展及应用(第2页)》
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