内皮素受体拮抗剂对脑血管痉挛的治疗作用
机制。他们先用ET转化酶抑制
剂磷阿米酮(phosphoramidon)处理SAH大鼠以抑制内源性ET-1，然后经枕大池给予
外源性ET-1 3 nmol/L，最后经脑池给予BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗剂)和RES-7
01-1(选择性ETB1-R拮抗剂)，并观察ETB-R拮抗剂对血管痉挛的影响，结果发现，
ETB-R拮抗剂不仅未能使血管痉挛缓解，反而分别使基底动脉直径缩小40%和50%。
他们分析认为，如果ETB1-R活化诱导内皮细胞产生的内源性ET-1与SAH后CVS无直接
关系，那么无论SAH后CVS还是注射外源性ET-1引起的CVS 均可因ETB-R拮抗剂加重
，而实验结果显示ETB-R拮抗剂缓解了前者，但加重了后者，由此他们提出，ETB-
R拮抗剂防治CVS的机制在于阻止了ETB1-R介导的内源性ET-1的正反馈释放效应，而
与ETB2-R介导的缩血管机制无关。?
5 给药途径
ET-R拮抗剂的给药途径可分全身和局部两种，全身给药包括静脉滴注、静脉推注、
皮下注射和口服；局部给药包括脑池内注射和鞘内注射。选择何种给药途径取决于
药物的理化性质，BQ-123不能透过血脑屏障，只能脑池内给药[9]；S-0139、BQ13
5和FR13917都是普通的多肽，口服无效，静脉或脑池内给药均有效，但这也限制了
其在CVS中的应用。非肽类ET-R拮抗剂由于具有口服有效的特点，已引起人们的很
大兴趣。如Bosentan，是1994年由Clozel采用结构优化技术从Ro46-2005中提取的
一种新混合性ET-R拮抗剂，又称Ro47-0203，其最大的特点是口服和静脉注射均有
效，故较其他ET-R拮抗剂有更广阔的应用前景。到目前为止，在所有ET-R拮抗剂中
，Bosentan仍是最有效的[13]。Zuccarello等[6]报道，高选择性ETA-R拮抗剂PD1
55080也是一种非肽类物质，口服后的绝对生物利用度高达87%。?
6 副作用
最近，Shaw等[13]对一种混合性ET-R拮抗剂TAK-044进行了Ⅱ期临床试验。他们采
用随机双盲对照法对402例SAH患者进行了3个月的观察，发现患者对TAK-044有良好
的耐受性，副作用包括高血压和头痛，这与TAK-044的扩血管效应有关，但患者都
能忍受。另外，患者对Bosentan也具有很好的耐受性，但静脉注射可能会引起一些
兴奋或刺激症状。在动物实验中，Bosentan不影响基础血压、心率，这一点是非常
有意义的，因为目前常用于SAH治疗的尼莫地平和其他药物在治疗的同时可引起明
显的全身血压下降。但有报道发现，Bosentan可引起猴癫痫、偏瘫和颅内血肿，认
为这些副作用是给药剂量过大所致[14]。?
7 展望
目前，尽管仍有报道认为ET-R拮抗剂不能治疗CVS，但ET-R拮抗剂的发现必将为CV
S的防治提供一条新的途径。非肽类ET-R拮抗剂的研制和开发正引起人们的广泛关
注，在不久的将来，非肽类ET-R拮抗剂有可能会在治疗CVS中发挥越来越重要的作
用。?
参 考 文 献
1 Sobey CG, Faraci FM. Subarachnoid haemorrhage: what happens to the ce
rebral arteries? Clin Exp Pharmacol Physiol, 1998, 25(11): 867-876.
?
2 Zimmermann M, Seifert V. Endothelin and subarachnoid hemorrhage: an o
verview. Neurosurgery, 1998, 43(4): 863-876.
3 Ishikawa K, Fukami T, Mase T, et al. Endothelin receptor antagonist w
ith various subtype-specticity: their discovery and use as pharmacologi
cal tool. Eur J Med Chem, 1995, 30(Suppl): S371.?
4 Itoh S, Sasaki T, Asai A, et al. Prevention of delayed vasospasm by a
n endothelin ETA receptor antagonist, BQ-123: change of ETA receptor mR
NA expression in a
994, 81(5): 759-764.
5 Clozel M, Watanabe H. BQ-123, a peptidic endothelin ETA receptor anta
gonist, prevents the early cerebral vasospasm following subarachnoid he
morrhage after intracisternal but not intravenous injection. Life Sci,
1993, 52(9): 825-834.?
6 Zuccarello M, Boccaletti R, Romano A, 《内皮素受体拮抗剂对脑血管痉挛的治疗作用(第2页)》
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剂磷阿米酮(phosphoramidon)处理SAH大鼠以抑制内源性ET-1，然后经枕大池给予
外源性ET-1 3 nmol/L，最后经脑池给予BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗剂)和RES-7
01-1(选择性ETB1-R拮抗剂)，并观察ETB-R拮抗剂对血管痉挛的影响，结果发现，
ETB-R拮抗剂不仅未能使血管痉挛缓解，反而分别使基底动脉直径缩小40%和50%。
他们分析认为，如果ETB1-R活化诱导内皮细胞产生的内源性ET-1与SAH后CVS无直接
关系，那么无论SAH后CVS还是注射外源性ET-1引起的CVS 均可因ETB-R拮抗剂加重
，而实验结果显示ETB-R拮抗剂缓解了前者，但加重了后者，由此他们提出，ETB-
R拮抗剂防治CVS的机制在于阻止了ETB1-R介导的内源性ET-1的正反馈释放效应，而
与ETB2-R介导的缩血管机制无关。?
5 给药途径
ET-R拮抗剂的给药途径可分全身和局部两种，全身给药包括静脉滴注、静脉推注、
皮下注射和口服；局部给药包括脑池内注射和鞘内注射。选择何种给药途径取决于
药物的理化性质，BQ-123不能透过血脑屏障，只能脑池内给药[9]；S-0139、BQ13
5和FR13917都是普通的多肽，口服无效，静脉或脑池内给药均有效，但这也限制了
其在CVS中的应用。非肽类ET-R拮抗剂由于具有口服有效的特点，已引起人们的很
大兴趣。如Bosentan，是1994年由Clozel采用结构优化技术从Ro46-2005中提取的
一种新混合性ET-R拮抗剂，又称Ro47-0203，其最大的特点是口服和静脉注射均有
效，故较其他ET-R拮抗剂有更广阔的应用前景。到目前为止，在所有ET-R拮抗剂中
，Bosentan仍是最有效的[13]。Zuccarello等[6]报道，高选择性ETA-R拮抗剂PD1
55080也是一种非肽类物质，口服后的绝对生物利用度高达87%。?
6 副作用
最近，Shaw等[13]对一种混合性ET-R拮抗剂TAK-044进行了Ⅱ期临床试验。他们采
用随机双盲对照法对402例SAH患者进行了3个月的观察，发现患者对TAK-044有良好
的耐受性，副作用包括高血压和头痛，这与TAK-044的扩血管效应有关，但患者都
能忍受。另外，患者对Bosentan也具有很好的耐受性，但静脉注射可能会引起一些
兴奋或刺激症状。在动物实验中，Bosentan不影响基础血压、心率，这一点是非常
有意义的，因为目前常用于SAH治疗的尼莫地平和其他药物在治疗的同时可引起明
显的全身血压下降。但有报道发现，Bosentan可引起猴癫痫、偏瘫和颅内血肿，认
为这些副作用是给药剂量过大所致[14]。?
7 展望
目前，尽管仍有报道认为ET-R拮抗剂不能治疗CVS，但ET-R拮抗剂的发现必将为CV
S的防治提供一条新的途径。非肽类ET-R拮抗剂的研制和开发正引起人们的广泛关
注，在不久的将来，非肽类ET-R拮抗剂有可能会在治疗CVS中发挥越来越重要的作
用。?
参 考 文 献
1 Sobey CG, Faraci FM. Subarachnoid haemorrhage: what happens to the ce
rebral arteries? Clin Exp Pharmacol Physiol, 1998, 25(11): 867-876.
?
2 Zimmermann M, Seifert V. Endothelin and subarachnoid hemorrhage: an o
verview. Neurosurgery, 1998, 43(4): 863-876.
3 Ishikawa K, Fukami T, Mase T, et al. Endothelin receptor antagonist w
ith various subtype-specticity: their discovery and use as pharmacologi
cal tool. Eur J Med Chem, 1995, 30(Suppl): S371.?
4 Itoh S, Sasaki T, Asai A, et al. Prevention of delayed vasospasm by a
n endothelin ETA receptor antagonist, BQ-123: change of ETA receptor mR
NA expression in a
canine subarachnoid hemorrhage model. J Neurosurg, 1
994, 81(5): 759-764.
5 Clozel M, Watanabe H. BQ-123, a peptidic endothelin ETA receptor anta
gonist, prevents the early cerebral vasospasm following subarachnoid he
morrhage after intracisternal but not intravenous injection. Life Sci,
1993, 52(9): 825-834.?
6 Zuccarello M, Boccaletti R, Romano A, 《内皮素受体拮抗剂对脑血管痉挛的治疗作用(第2页)》
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