肿瘤化疗辅助用药研究进展
Ibandronate和Zoledronate比起老的同类药物，如Etidronate其作用强10000至100000倍。
双磷酸盐与骨有高度亲和力，并能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取。它能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，因此，能阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其它并发症。目前还认为肿瘤细胞导致骨质破坏，而破坏的骨质释放的细胞因子或生长因子又能刺激肿瘤细胞的活性和生长。双膦酸盐类药物能阻断这种作用，减慢骨转移的发生和发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡。双磷酸盐对骨质疏松症也有一定疗效。
2.临床应用
世界各地有7种双磷酸盐类药物在不同情况下应用（见表2）。
表2 不同类型的双磷酸盐
通用名 专用名 相对强度* 目前状况
Etidronate Didronel （公司名） 1 FDA-O（PO）
Clodronate Bonefos 10 FDA-HC
（氯磷酸钠） （骨磷） 正在进行已完成III期研究
Tiludronate Skelid 10 FDA-O
Pamidronate Aredia 100 FDA-B&MM（IV）
（帕米磷酸钠） （阿可达） FDA-HC（IV）
Aledronate Fosamax 1000 FDA-O（PO）
（阿伦磷酸钠） （固邦）
Ibandronate Bondronat 10000 已完成III期研究
（帮助力）
Zoledronate 100000 正进行III期研究
缩写：FDA-，FDA批准用于；O，绝经后骨质疏松症；PO，口服；HC，高钙血症；B&MM，有溶骨性
病变的乳腺癌和多发性骨髓瘤
*与Etidronate的相对强度
第一代双膦酸盐类药物羟乙膦酸钠（Etidronate）、氯屈膦酸钠（Clodronate骨膦），第二代双膦酸盐类药物帕米膦酸钠（Pamidronate 阿可达、博宁），大量的临床研究表明这类药物在改善乳腺癌、肺癌、前列腺癌骨转移和多发性骨髓瘤患者的疼痛、控制病情、预防骨转移的并发症和提高生存质量方面起了较好的作用。第一代双膦酸盐类药物不宜长期使用，现已逐渐被疗效更强、在骨矿化上无副作用的第二代双膦酸盐类药物所替代。第三代双膦酸盐类药物Bondronat（Ibandronate 帮助力）在国外已上市，它能显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症，降低尿钙的吸收，并可增加骨矿密度，减少骨代谢紊乱。目前还可用于治疗绝经后妇女骨质疏松。更新一代的双膦酸盐类药物英卡膦酸二钠（Incardronate）国内正在进行临床研究。
在双磷酸盐类药物的应用过程中应注意以下几个问题：
（1）双磷酸盐类药物对肿瘤患者的总生存率没有影响，对证实有明确骨破坏的患者应用双 磷酸盐类药物对减少由于骨转移引起并发症有一定好处。
对影像学证实有溶骨性骨转移的患者推荐使用双磷酸盐是基于设计严谨的随机对照研究的结果。所有研究均未能发现改善生存。主要是减少骨骼并发症如病理性骨折、骨折或脊髓压迫症，高钙血症。
在接受化疗的女性乳癌患者中
两项随机分组研究证实了口服双磷酸盐治疗乳腺癌骨转移的价值。Patterson等进行了随机、双盲、安慰剂对照的研究，观察口服氯磷酸钠1600mg/d与安慰剂对照治疗可评价的骨转移。不同时进行全身治疗。结果显示氯磷酸钠组疗效显著优于安慰剂组，在总的高钙血症发生事件（28/52 P<0.01）、椎体骨折发生率（84/124 P<0.025），椎体变形发生率（168/252 P<0.001）等几方面，氯磷酸钠均显示出明显优势。
Van Holten-Verzantvoort等进行了开放的随机分组研究，161名骨转移患者随机口服帕米磷酸钠或对照药物。帕米磷酸钠的初始剂量为600mg/d，但是由于发现入组的81名口服帕米磷酸钠的患者中，29名出现消化道毒性反应，将其减量为300 mg/d 。帕米磷酸钠治疗组高钙血症减少65%，严重骨痛减少30%，需要其它治疗（包括全身化疗和放疗）者减少35%。两组中位生存期在24个月时基本相似。
因此，美国FDA已批准帕米磷酸钠用于临床。
（2）基于以上研究结果，美国临床肿瘤协会建议对经影象学检查证实有明确骨破坏的患者
应用双磷酸盐类药物；对仅有骨扫描异常，而无影象学确诊的骨破坏，或无局部疼痛的患者没有充分理由建议应用这类药物；对没有骨转移的患者，即使出现骨外其它器官的转移，也不应使用双磷酸盐类药物。
对仅有骨扫描异常而无X线片、断层X线片、CT或MRI证实有骨质破坏且无局部疼痛的患者，此类临床情况尚未经研究，并将是临床研究的新热点，目前不赞成使用双磷酸盐。
Kanis等在133例复发乳腺癌但无骨转移证据的患者中进行了随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，计划疗程为3年。氯磷酸钠组与安慰剂组相比，尽管前者骨转移患者数少于对照组（15/19），但无统计学上的显著差异。
《肿瘤化疗辅助用药研究进展(第4页)》
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双磷酸盐与骨有高度亲和力，并能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取。它能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，因此，能阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其它并发症。目前还认为肿瘤细胞导致骨质破坏，而破坏的骨质释放的细胞因子或生长因子又能刺激肿瘤细胞的活性和生长。双膦酸盐类药物能阻断这种作用，减慢骨转移的发生和发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡。双磷酸盐对骨质疏松症也有一定疗效。
2.临床应用
世界各地有7种双磷酸盐类药物在不同情况下应用（见表2）。
表2 不同类型的双磷酸盐
通用名 专用名 相对强度* 目前状况
Etidronate Didronel （公司名） 1 FDA-O（PO）
Clodronate Bonefos 10 FDA-HC
（氯磷酸钠） （骨磷） 正在进行已完成III期研究
Tiludronate Skelid 10 FDA-O
Pamidronate Aredia 100 FDA-B&MM（IV）
（帕米磷酸钠） （阿可达） FDA-HC（IV）
Aledronate Fosamax 1000 FDA-O（PO）
（阿伦磷酸钠） （固邦）
Ibandronate Bondronat 10000 已完成III期研究
（帮助力）
Zoledronate 100000 正进行III期研究
缩写：FDA-，FDA批准用于；O，绝经后骨质疏松症；PO，口服；HC，高钙血症；B&MM，有溶骨性
病变的乳腺癌和多发性骨髓瘤
*与Etidronate的相对强度
第一代双膦酸盐类药物羟乙膦酸钠（Etidronate）、氯屈膦酸钠（Clodronate骨膦），第二代双膦酸盐类药物帕米膦酸钠（Pamidronate 阿可达、博宁），大量的临床研究表明这类药物在改善乳腺癌、肺癌、前列腺癌骨转移和多发性骨髓瘤患者的疼痛、控制病情、预防骨转移的并发症和提高生存质量方面起了较好的作用。第一代双膦酸盐类药物不宜长期使用，现已逐渐被疗效更强、在骨矿化上无副作用的第二代双膦酸盐类药物所替代。第三代双膦酸盐类药物Bondronat（Ibandronate 帮助力）在国外已上市，它能显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症，降低尿钙的吸收，并可增加骨矿密度，减少骨代谢紊乱。目前还可用于治疗绝经后妇女骨质疏松。更新一代的双膦酸盐类药物英卡膦酸二钠（Incardronate）国内正在进行临床研究。
在双磷酸盐类药物的应用过程中应注意以下几个问题：
（1）双磷酸盐类药物对肿瘤患者的总生存率没有影响，对证实有明确骨破坏的患者应用双 磷酸盐类药物对减少由于骨转移引起并发症有一定好处。
对影像学证实有溶骨性骨转移的患者推荐使用双磷酸盐是基于设计严谨的随机对照研究的结果。所有研究均未能发现改善生存。主要是减少骨骼并发症如病理性骨折、骨折或脊髓压迫症，高钙血症。
在接受化疗的女性乳癌患者中
，Hortobagyj等选择了至少有一处有溶骨病变的382例患者，随机接受帕米磷酸钠 90mg，或静脉给予安慰剂，持续2小时，每月1次，共12个月。在出现第一次骨骼并发症的时间方面，帕米磷酸钠组优于安慰剂（中位时间分别为13.1月和7.0月， P=0.005），发生任何骨骼并发症患者的比例（分别为43%和56% P=0.008）、疼痛程度改变（P=0.046）和体力状态评分（P=0.027）等方面，帕米磷酸钠组疗效均优于安慰剂组。48%的患者完成1年的研究性治疗后，继续随机接受治疗最多达2年。在总的骨骼并发症方面，帕米磷酸钠治疗组在15、18、21、24 月时一直维持疗效优势。首次出现骨骼并发症的时间也显示了帕米磷酸钠组的优势（中位时间分别为7.0和13.9月，P<0.001）。除了改善骨转移外，帕米磷酸钠不能延长生存。重要的是，长期用药未发现有预期之外的不良反应。
两项随机分组研究证实了口服双磷酸盐治疗乳腺癌骨转移的价值。Patterson等进行了随机、双盲、安慰剂对照的研究，观察口服氯磷酸钠1600mg/d与安慰剂对照治疗可评价的骨转移。不同时进行全身治疗。结果显示氯磷酸钠组疗效显著优于安慰剂组，在总的高钙血症发生事件（28/52 P<0.01）、椎体骨折发生率（84/124 P<0.025），椎体变形发生率（168/252 P<0.001）等几方面，氯磷酸钠均显示出明显优势。
Van Holten-Verzantvoort等进行了开放的随机分组研究，161名骨转移患者随机口服帕米磷酸钠或对照药物。帕米磷酸钠的初始剂量为600mg/d，但是由于发现入组的81名口服帕米磷酸钠的患者中，29名出现消化道毒性反应，将其减量为300 mg/d 。帕米磷酸钠治疗组高钙血症减少65%，严重骨痛减少30%，需要其它治疗（包括全身化疗和放疗）者减少35%。两组中位生存期在24个月时基本相似。
因此，美国FDA已批准帕米磷酸钠用于临床。
（2）基于以上研究结果，美国临床肿瘤协会建议对经影象学检查证实有明确骨破坏的患者
应用双磷酸盐类药物；对仅有骨扫描异常，而无影象学确诊的骨破坏，或无局部疼痛的患者没有充分理由建议应用这类药物；对没有骨转移的患者，即使出现骨外其它器官的转移，也不应使用双磷酸盐类药物。
对仅有骨扫描异常而无X线片、断层X线片、CT或MRI证实有骨质破坏且无局部疼痛的患者，此类临床情况尚未经研究，并将是临床研究的新热点，目前不赞成使用双磷酸盐。
Kanis等在133例复发乳腺癌但无骨转移证据的患者中进行了随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，计划疗程为3年。氯磷酸钠组与安慰剂组相比，尽管前者骨转移患者数少于对照组（15/19），但无统计学上的显著差异。
《肿瘤化疗辅助用药研究进展(第4页)》
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