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脑低氧预适应及其机制


于低氧预适应的形成,而抑制其受体则有利于低氧预适应
的形成;EAA的降解或失活对小鼠低氧耐受的形成可能有益。?

2.5 肿瘤坏死因子-α和神经酰胺?

神经鞘磷脂的代谢产物神经酰胺(ceramide)是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)介导的众
多效应中的第二信使。Liu等[13]对培养大鼠皮质神经元的研究发现,低氧预处理
有保护作用,这种保护作用可被TNF-α预处理所替代,TNF-α中和抗体可削弱此保
护作用。低氧预适应和TNF-α预处理可使细胞内神经酰胺水平升高2~3倍,与耐受
状态一致。烟曲霉毒素B1是一种神经酰胺合酶抑制剂,可减轻神经酰胺的上调。如
在缺氧损伤前将C2-神经酰胺加入培养基中可模拟低氧预适应的效应。上述结果表
明,低氧预适应是通过TNF-α触发而合成神经酰胺所介导的。Chen等[14]在结扎出
生7 d大鼠右侧颈总动脉的同时低氧(8%)预处理2 h,30 min后心室内注射C2-神经
酰胺(150 mg/kg),5 d后测定梗死体积,发现C2-神经酰胺可使缺血缺氧引起的大
脑损伤(梗死体积)较对照组缩小45%~65%,且Bcl-2和Bcl-xl水平升高,TUNEL阳性
细胞数明显减少,表明神经酰胺对未成熟大鼠大脑有神经保护作用。因此认为,神
经酰胺参与了低氧预适应的形成。?

2.6 自由基及其清除系统?

自由基是具有未配对电子的原子或原子团。脑缺血缺氧时,活性氧产生过多,自由
基生成,细胞膜磷脂受其攻击导致脂质过氧化,细胞膜流动性降低、通透性增高,
线粒体肿胀,溶酶体受损并释放等一系列变化。Duan等[15]比较自由基清除系统的
变化发现,与未预处理组相比,仅低氧处理1次组整个脑区的超氧化物歧化酶(SOD
)和谷胱甘肽过氧化物酶的活性明显降低,而海马脂质过氧化物的浓度明显升高。
但是经低氧处理4次后,它们的水平趋向于恢复至正常对照组水平,提示氧自由基
和它们的特异清除酶参与了低氧耐受形成。Rauca等[16]对成年雄性Wistar大鼠作
低氧预处理(9%O2,91%N2)1 h发现,可阻止戊四氮的致痫作用,而用自由基清除剂
PBN能阻止这种低氧预适应的保护作用。Garnier等[17]事先用低氧(4%O2)处理沙土
鼠后恢复常氧48 h或7 d,发现海马MnSOD有渐进而持续的表达。以上研究表明,自
由基及其内源性清除酶系统参与了低氧预适应的形成和发展。?

2.7 其他机制?

预适应可以降低细胞能量代谢。有实验表明,抑制线粒体复合物Ⅰ、Ⅱ可以形成预
适应,并可试用于提高机体的缺氧耐受能力[18]。低氧预适应引起的神经保护作用
可以被放线菌酮(一种蛋白合成抑制剂)和放线菌素D(一种RNA合成抑制剂)所抑制,
表明在低氧预适应中有新的基因表达产物形成[19]。热休克蛋白(HSP)是应激反应
蛋白家族中的一员,Wada等[20]用高温(41℃)预处理15 min和低氧(8%)预处理新生
大鼠3 h,24 h后予缺血处理,发现高温和低氧预处理后都不检测到HSP72,只是缺
氧缺血损害本身可诱导背侧纹状体、丘脑(轻度)和海马HSP72的表达,因此认为HS
P72似与耐受无关。Garnier等[17]也发现,沙土鼠低氧预处理后海马未见HSP72表
达。星形细胞则参与细胞间液中K+代谢的调节和利用,维持神经元生存微环境的稳
定,分泌神经营养因子,如神经生长因子,从而参与了预适应保护机制。Garnier
等[17]用免疫组化和免疫印迹法检测胶质纤维酸性蛋白,并用免疫组化检测isole
ctin B4的表达,结果表明沙土鼠低氧处理与小胶质细胞激活无关,而星形细胞却
明显被激活。?

3 脑低氧预适应的应用前景?

虽然脑低氧预适应的机制尚不十分清楚,但是预适应的效应提示脑组织具有自身保
护机制。如能对脑低氧预适应过程中产生的某些物质进行分离、纯化,试用于卒中
和其他缺血缺氧性疾病的治疗中,也许将提高脑神经元等组织对缺血缺氧的耐受性
,延长治疗时间窗,减轻后遗症,并为脑损伤等疾病的防治提供新的选择。 

参  考  文  献
1 Webster KA, Discher DJ, Bishopric NH. Cardioprotection in an in vitro
 model of hypoxic preconditioning. J Mol Cell Cardiol, 1995, 27(1): 453
-458.?

2 Heurteaux C, Lauritzen I, Widmann C, et al. Essential role of adenosi
ne, adenosine A1 receptors, and ATP-sensitive K+ channels in cerebral i
schemic preconditioning. Proc Natl Acad Sci&n

bsp;USA, 1995, 92(10): 4666-467
0.?

3 Schurr A, Reid KH, Tseng MT, et al. Adaptation of adult brain tissue 
to anoxia and hypoxia in vitro. Brain Res, 1986, 374(2): 244-248.?

4 Rising CL, D’Alecy LG. Hypoxia-induced increases in hypoxic toleranc
e
 augmented by β-hydroxybutyrate in mice. Stroke, 1989, 20(9): 1219-122
5.?

《脑低氧预适应及其机制(第2页)》
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