儿童急性淋巴细胞白血病ＢＦＭ方案的研究进展

        李娟　顾龙君  200127上海第二医科大学附属新华医院上海儿童医学中心

　　ＡＬＬ ＢＦＭ为德国柏林 法兰克福 蒙斯特(Ｂｅｒｌｉｎ Ｆｒａｎｋｆｕ
ｒｔ Ｍ櫣ｎｓｔｅｒ,ＢＦＭ)急性淋巴细胞性白血病(ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂ
ｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ,ＡＬＬ)研究协作组的简称。这一协作组在过去的
20～30年间对儿童ＡＬＬ进行了大量的临床研究,提出了早期治疗反应的预后意义
,对儿童ＡＬＬ的治疗做出了巨大贡献。ＡＬＬ ＢＦＭ对儿童ＡＬＬ治疗的研究进
展大致可分为以下几个阶段:20世纪70年代的早期试验性研究、ＡＬＬ ＢＦＭ 81
方案、ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案、ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案、ＡＬＬ ＢＦＭ 90方案、
ＡＬＬ ＢＦＭ 95方案、ＡＬＬ ＢＦＭ 2000方案。这些方案对儿童ＡＬＬ的诊断
和治疗作了一系列调整,现将其演变和进展作一综述。

一、诊断

    主要根据ＦＡＢ形态学分型和细胞化学综合分析结果[1],确诊ＡＬＬ的依据是
外周血涂片发现幼稚淋巴细胞或骨髓中幼稚淋巴细胞不少于25%。确诊中枢神经系
统白血病(ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ,Ｃ
ＮＳＬ)则需符合下列条件之一:脑脊液中白细胞计数>5个/μｌ和涂片镜检发现幼
稚淋巴细胞,或ＣＴ发现颅内浸润[2]。免疫分型主要依据欧洲白血病免疫分型协作
组(ＥｕｒｏｐｅａｎＧｒｏｕｐｆｏｒｔｈｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＣｈ
ａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎｏｆｌｅｕｋａｅｍｉａｓ,ＥＧＩＬ)的建议[3]
。细胞遗传学发现不仅有助于诊断,而且可以提供某些预后信息。ＡＬＬ ＢＦＭ协
作组也相继开展了细胞遗传学研究。提出ｔ(9;22)和ｔ(4;11)等异常核型的预后意
义。幼稚淋巴细胞的ＤＮＡ指数(ＤＩ)为白血病细胞Ｇ0/Ｇ1期细胞同正常细胞的
比率,以ＤＩ=1 16为界用于评估预后[4]。1992年12月,在各实验中心开展了逆转录
聚合酶链反应(ＲＴ ＰＣＲ)技术用于检测ＢＣＲ ＡＢＬ融合基因以来[5],通过2
年随访发现ＢＣＲ ＡＢＬ(+)患儿的2年无事故生存(ｅｖｅｎｔ ｆｒｅｅｓｕｒ
ｖｉｖａｌ,ＥＦＳ)为53%,ＢＣＲ ＡＢＬ(-)患儿为76%,两者差异有显著性。

二、临床分型

    1.ＢＦＭ危险因子(ｒｉｓｋｆａｃｔｏｒ,ＲＦ):ＡＬＬ ＢＦＭ协作组在19
76年首次提出ＲＦ这一概念,用以衡量ＡＬＬ初诊时白血病细胞负荷并进行危险程
度分型。该方案规定ＲＦ用统一公式计算表示:ＲＦ=0.2×ｌｏｇ(血中幼稚细胞数
/μｌ+1)+0.06×肝ｃｍ+0.04×脾ｃｍ(均为肋下ｃｍ数)[6]。

    2.泼尼松治疗试验:泼尼松治疗试验这一概念最初在ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案中
形成[7]。ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案对全部ＡＬＬ患儿进行泼尼松治疗反应试验:以泼
尼松单药治疗7天,并在泼尼松治疗的第1天给予氨甲喋呤(ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔ
ｅ,ＭＴＸ)鞘内注射1次。为了防止急性肿瘤溶解综合征的发生,应根据白细胞计数
,肾功能指标及各项机体代谢参数,将泼尼松剂量逐渐增加至60ｍｇ/(ｍ2·ｄ)。根
据治疗第8天(ｄ8)外周血幼稚细胞绝对计数进行评估:如幼稚淋巴细胞计数≤1000
/μｌ为泼尼松敏感(ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅｇｏｏｄｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＰＧＲ);
如幼稚淋巴细胞计数>1000/μｌ为泼尼松不敏感(ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅｐｏｏｒ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＰＰＲ)。ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案的研究结果进一步表明:泼尼
松治疗试验能揭示白血病细胞的内在耐药性,并与预后相关。

    3.临床分型体系的演变:20世纪80年代之前,儿童ＡＬＬ ＢＦＭ协作组对ＡＬ
Ｌ尚无系统的临床分型体系。ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案中根据ＲＦ将患儿分为三组,
规定:标危(ＳＲ)ＲＦ<1.2,中危(ＭＲ)ＲＦ为1.2～1.7,高危(ＨＲ)ＲＦ≥1.7。Ａ
ＬＬ ＢＦＭ 83方案中,进一步将标危患儿分为低标危组(ＬＳＲ)ＲＦ<0.8,高标危
组(ＨＳＲ)ＲＦ为0.8～1.2,中、高危分组与ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案相同。因ＡＬ
Ｌ ＢＦＭ 83方案中发现了泼尼松治疗试验的重大意义,故ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案
和ＡＬＬ ＢＦＭ 90方案,主要根据ＲＦ和泼尼松治疗反应进行临床分型。ＡＬＬ
 ＢＦＭ 86方案具体危险分组如下:标危组(ＳＲＧ):ＲＦ<0 8,ＰＧＲ,无中枢神经
系统受累,无纵隔肿物;危险组(ＲＧ):ＲＦ≥0.8及ＰＧＲ,或ＰＧＲ伴中枢神经系
统受累或纵隔肿物;试验组(ＥＧ):ＰＰＲ,或诱导治疗第40天未达完全缓解(ｃｏｍ
ｐｌｅｔｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎ,ＣＲ)[8]。ＡＬＬ ＢＦＭ 90方案危险分组基本
同ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案;不同之处:用Ｔ ＡＬＬ因素取代纵隔肿物因素,高危组增
加Ｐｈ+染色体这一高危指标[9]。

    ＡＬＬ ＢＦＭ 95方案在以往研究基础上,临床分型体系较以往体系(主要依据
ＲＦ和泼尼松治疗反应)更为准确。ＳＲＧ患儿必须满足以下条件:ＰＧＲ;诱导治
疗第33天(ｄ33)骨髓达ＣＲ;不存在ｔ(9;22)易位或ＢＣＲ ＡＢＬ融合基因,无ｔ
(4;11)易位或ＭＬＬ ＡＦ4基因重组;ＷＢＣ<20000/μｌ及年龄≥1岁、<6岁;非Ｔ
 ＡＬＬ。中危组(ＭＲＧ)除符合前3个条件外还具有下述表现之一:ＷＢＣ≥2000
0/μｌ;年龄<1岁或≥6岁。但高危组(ＨＲＧ)患儿只需符合下列条件之一:ＰＰＲ
;ｄ33骨髓未达ＣＲ;ｔ(9;22)易位或ＢＣＲ ＡＢＬ融合基因;ｔ(4;11)易位或ＭＬ
Ｌ ＡＦ4融合基因。显然,该方案提供了一种严格的临床分型体系,尤其是ＳＲＧ与
ＭＲＧ的分组。

    1991年以来,一些ＢＦＭ研究小组采用灵敏的实验技术检测白血病的微量残留
(ｍｉｎｉｍａｌｒｅｓｉｄｕａｌｄｉｓｅａｓｅ,ＭＲＤ),如检测Ｔ细胞受体基
因重排、免疫球蛋白重链(ＩｇＨ)基因重排[10]。研究结果表明,在化疗期间的特
定时间点ＭＲＤ的检测能够提供特殊的预后信息;但检测ＭＲＤ技术要求较高,因此
这种技术不能普遍开展。在1998年,ＢＦＭ和意大利儿童血液肿瘤协会(Ｉｔａｌｉ
ａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃＨｅｍａｔｏｌｏｇｙａｎ
ｄＯｎｃｏｌｏｇｙ,ＡＩＥＯＰ)联合制定一个新的方案。该方案主要根据治疗反
应将患儿进行临床分型,而不再依赖于诊断时存在的一些危险因素,诸如年龄、白细
胞总数、免疫分型等。

三、治疗

    1.主要硕果:儿童ＡＬＬ ＢＦＭ在一系列临床试验中,主要对以下四个方面有
逐步的
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