保存桌面快捷方式 - - 设为首页 - 手机版
凹丫丫旗下网站:四字成语大全 - 故事大全 - 范文大全
您现在的位置: 范文大全 >> 医学论文 >> 基础医学论文 >> 正文

肿瘤化疗辅助用药研究进展


作用仅是暂时的,同时还可能出现其它问题:如感染、输血反应、抗体产生。因此临床上对促进血小板生长因子的需要十分迫切。 

   在寻找血小板生长因子的过程中,人们陆续发现了TPO(促血小板生长素)、干细胞因子(c-kit片段)、白细胞介素1、3、6、11和GM-CSF,其中白细胞介素11(IL-11)显示了较好的作用。重组人的IL-11(rhIL-11)由美国Genetics Institute (GI)公司研制成功,1997年11月经FDA批准上市,商品名为Neumega,它是目前治疗化疗导致的血小板减少症的的唯一有效的药物。 

   1.生物学特性和药理作用 

  人体内的IL-11是由原始骨髓基质细胞系产生的,它能刺激原始造血干细胞的生长,并能促进巨噬细胞前体细胞的分化和成熟。动物实验表明,IL-11能促进血小板计数的恢复,并能缓解骨髓抑制动物的血小板减少症。 

   Neumega是重组人的IL-11,是通过基因工程技术,在大肠杆菌中通过DNA重组方法生产。它由177个氨基酸组成的多肽,分子量为1900D,无糖基化。rhIL-11与天然的178个氨基酸的IL-11比较,末端仅少一个脯氨酸,但两者在体内和体外的活性没有差别。临床前研究表明在rhIL-11作用下,体内发育成熟的巨核细胞在超微结构上是正常的,形成的血小板在形态、功能和寿命方面也与正常的血小板相同。 

   rhIL-11无论是静脉应用还是皮下注射,其药代动力学均显示线性特点。静脉注射不同剂量的rhIL-11时,其血浆半衰期均为1.8-2.3小时,血浆清除率为2.2-2.7ml/min/kg。皮下注射不同剂量的rhIL-11时,血浆半衰期为6.9-8.1小时,生物利用度为69%。反复多次皮下注射其代谢特点无变化。 

   2.临床研究 

   最早开展的一项多中心、随机、安慰剂对照的临床研究明确了rhIL-11的作用。93例已接受过1周期化疗的患者入组,这些患者在第1周期的化疗中,均因为严重的血小板减少接受过血小板输注。入组患者随机分为3组:第2周期化疗后分别接受rhIL-11 50μg/kg、25μg/kg和安慰剂治疗共14-21天。结果接受50μg/kg rhIL-11治疗的17例患者中8例没有因为血小板减少再一次接受血小板输注,而安慰剂组的28例患者中仅有1例没有接受血小板输注,其余的27例患者均因为血小板计数≤20000/mm3而接受血小板输注(P<0.05)。提示rhIL-11 50μg/kg能显著减少由于血小板降低而输注血小板事件的发生。 

  另一组77例乳腺

癌患者中,所有患者均接受同样的化疗方案:CTX 3200mg/m2 + ADM 75mg/m2,所有患者在治疗中均使用G-CSF,按患者是否接受化疗随机分为注射rhIL-11 50μg/kg或安慰剂组。结果需rhIL-11治疗组的40 例患者中仅有13例(32.5%)由于血小板减少接受血小板输注,而对照组的37例患者中有22例(59%)接受血小板输注(P=0.03)。既往未作过化疗的患者,由于血小板减少接受血小板输注在治疗组和对照组分别为27%和41%;既往作过化疗的患者则分别为36%和87.5%,表明rhIL-11在经过多次化疗后出现血小板减少症的患者中仍能获得更好的疗效。同时,它还能缩短血小板计数恢复到50000/mm3以上的时间(9.3天和13.0天,P=0.01)。 

  基于以上研究,rhIL-11已于1997年被美国FDA批准上市,用于化疗所致严重血小板减少症的治疗。但在自体骨髓移植中,rhIL-11不能降低血小板输注事件的发生率,同时还会出现水肿和较高的心血管系统的不良反应。 

   3.不良反应 

   主要的不良反应为水钠潴留,患者可出现周围性水肿、呼吸困难、疲乏,严重者出现胸水、腹水、心包积液。水钠潴留可导致血红蛋白、红细胞计数下降,有时患者还需输注红细胞。注射局部可出现疼痛、红肿,还有少数患者出现皮疹、厌食、暂时性视力模糊(由视神经乳头水肿所致)、抗体形成、过敏等。部分患者出现心血管方面的不良反应,如心率不齐、晕厥、心动过速、房颤等。 

   4.用法用量 

   rhIL-11一般在化疗完成后6~24小时开始皮下注射,剂量为50μg/kg,每日一次,连用14天,或直到血小板最低点过后计数≥100,000/mm3方可停药。往往注射5~9天左右血小板数量开始上升,停止给药后连续7天血小板仍继续上升并于14天内恢复至基数水平。 

  虽然,rhIL-11是目前唯一批准用于血小板减少症治疗的药物,但由于它对血小板生长的刺激程度仅为中等,同时应用中又有一系列不良反应,因此人们还在不断研究以期开发出疗效更好、毒性更低的药物。目前正在进行研究的药物有融合蛋白PIXY321、C-mpl片段模拟肽、高度亲和的白介素3受体片段IL3-synthokine等。也有学者试图联合应用几种有效药物综合治疗血小板减少症。 

   七.亚叶酸钙(CF) 

   1.生理活性 

   CF(N5-甲酰亚叶酸)是叶酸的活性形式,也是人体一种必需的营养因子。它是四氢 叶酸的甲酰衍生物,在体内经维生素B12的作用脱去甲基形成四氢叶酸。后者在丝氨酸转羟甲基酶的作用下生成N-甲酰四氢叶酸。N-甲酰四氢叶酸能促使脱氧尿苷酸(dUMP)生成脱氧胸苷酸(dTMP),而dTMP是参与DNA合成的重要成分。因此,叶酸与嘌呤、嘧啶的合成及氨基酸的代谢密切相关。 

   2.药理作用及临床应用 

  (1)与5-氟尿嘧啶(5-FU)合用提高5-FU的疗效 

   在DNA合成过程中dUMP需要在胸苷酸合成酶(TMPS)的作用下接受四氢叶酸的 甲基形成dTMP。而5-FU进入体内先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制胸苷酸合成酶的作用。在反应过程中,TMPS、四氢叶酸和dUMP三者形成一个过渡性的复合物,反应结束后复合物分解,释放出二氢叶酸、TMPS和dTMP。但给予5-FU后形成的三联复合物不能分解,TMPS的功能受到抑制,不能生成dTMP。氟尿嘧啶脱氧核苷酸与酶的结合力与四氢叶酸的浓度成正比,提高四氢叶酸的浓度可加强5-FU对TMPS的抑制作用。 

   临床上,5-FU与CF的合用常见于各种消化道的恶性肿瘤,如胃癌、大肠癌等。有作者研究发现,在晚期大肠癌患者中,单用5-FU与5-FU、CF合用的有效率存在显著性差异(11%和23%,P<0.001)。但CF与5-FU合用时的剂量却一直存在争议,多数随机对照研究提示低剂量(20mg/m2)与高剂量(200-500mg/m2)相比疗效上无显著性差异。 

  (2)大剂量氨甲蝶呤(MTX)的解救治疗 

  氨甲蝶呤与叶酸的结构相似,并与二氢叶酸还原酶具有较高的亲和力,它可在细胞内竞争性地与二氢叶酸还原酶相结合,阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸,从而抑制DN

《肿瘤化疗辅助用药研究进展(第6页)》
本文链接地址:http://www.oyaya.net/fanwen/view/153617.html

★温馨提示:你可以返回到 基础医学论文 也可以利用本站页顶的站内搜索功能查找你想要的文章。