高血压与X综合症
高血压与X综合症
发布时间： 2003-2-14 作者：
近年，临床医师对高血压合并代谢紊乱有了进一步认识。内科医师治疗高血压时会考虑到其它经常合并存在的糖耐量异常、异常脂蛋白血症、肥胖、血小板和凝血机制异常等心脏血管疾病的危险因素。糖尿病医师对糖尿病的治疗也有了很大改变，认为心脑血管疾病是糖尿病病人的主要死亡原因，纠正病人所有的危险因素和单独控制血糖对降低心脑血管疾病的发病率和病死率重要得多。
临床医师早已认识到肥胖和Ｋ型糖尿病人存在胰岛素抵抗（ＩＲ）。１９８８年Ｒｅａｖｅｎ、ＤｅＦｒｎｚｏ等人发现部分原发性高血压病人存在ＩＲ和高胰岛素血病，后者可致一系列上述代谢紊乱和动脉粥样硬化，命名：“调综合症”，后者易与心绞痛合并心电图缺血改变而冠脉造影正常者（冠心一调综合征）相混淆，目前多称前者为ＩＲ综合征或胰岛素抵抗代谢综合征（ＩＲＭＳ）。
原发性高血压病人常伴随糖、胰岛素和脂蛋白代谢异常，有人发现此现象也见于高血压病人的第一代亲属中血压正常者，继发性高血压病人中无此现象。单纯降压治疗并不能改善相伴随的代谢紊乱，相反有的降压药还能加重代谢紊乱。
Ｒｅａｖｅｎ估计人群中ＩＲ的患病率约为２５％，在高血压病人中至少是５０％，他推测ＩＲ高胰岛素血症通过下列机制导致高血压。
１、增加肾小管对Ｎａ+的再吸收；
２、交感神经过度兴奋；
３、阳离子向血管平滑肌细胞内转移，有利于血管收缩。
４、内皮细胞依赖的血管扩张功能减退；
５、胰岛素对血管平滑肌细胞有分裂增殖作用。
ＩＲＭＳ的发病机制不详，起初认为ＩＲ引起代价性高胰岛素血症，后者可致一系列代谢紊乱和动脉粥样硬化，现在许多作者又倾向于ＩＲ是上述代谢紊乱的基础。 ＩＲ可致高胰岛素血症和交感神经兴奋，引起一系列代谢紊乱，后者都是动脉粥样硬化的独立危险固子。总之，因果关系不详，也可能还有一共同的未知基础
已知胰岛素在人体还有许多功能，ＩＲ对不一定出现全面抵抗，可以只表现在胰岛素对糖的利用障碍，而其它功能无损，如仍可致肾小管回吸收Ｎａ+增加。交感神经兴奋性增加和脂质代谢紊乱。
支持高胰岛素血症可引起高血压的论点有：
１. 持续给大鼠静脉注射胰岛素可致血压升高；２．亚型糖尿病合并肥胖、高血压病人降低胰岛素用量可使血压下降。 ＤｅＦｒｅｎｚｏ（１９９２）在中国报告：从流利病学调查、动物实验和临床横断面分析认为胰岛素本身是冠状动脉粥样硬化的重要危险，因此，提出糖尿病人以胰岛素治疗有害无益。反对者认为：１．狗实验持久静脉输入胰岛素不引起高血压；２．胰岛细胞瘤病人和精神病人以前用胰岛素休克治疗者血中胰岛素很高但高血压并不比正常人多见；３．Ａｎｄｅｒｓｏｎ提出胰岛素事实上是一种血管扩张剂。
Ｒｅａｖｅｎ等（１９９６）提出ＩＲ和高胰岛素血症必然经过其它通道引起高血压，强调交感神精兴奋是它们之间的桥梁。胖人易同时伴有ＩＲ、高胰岛素血症和交感神经兴奋增加，后者可通过尿中儿茶酚胺浓度增加证实。这些都可致高血压和脂质代谢异常（ＴＧ↑、ＨＤL ，一Ｃ↓、ＬＤＬ一Ｃ↑尤其是小微密ＬＤＬ一Ｃ）。 Ｒｅａｖｅｎ认为胰岛细胞瘤病人的胰岛素浓度都是短暂升高，他们是原发性高胰岛素血症，不是继发于ＩＲ，前者都有低血糖而后者往往血糖和胰岛素整天都高于正常。
高血压病人易患冠心病与脑卒中，机制尚不完全清楚，有效的治疗高血压能明显降低脑卒中但不能明显降低冠心病的发病率。机制之一是除高血压外，冠心病尚有其它危险因子，如不兼顾这些因子必然不会得到好的预防效果。
目前对ＩＲＭＳ的因果关系尚不能肯定，不是所有ＩＲ的因果关系尚不能肯定，不是所有ＩＲ病人都有高血压，也不是所有高血压病人都有ＩＲ，其相关关系尚待进一步研究。
胰岛素抵抗（ＩＲ）的分子生物学基础
Ⅱ型糖尿病代表ＩＲ的一个极端，牵涉到肝和周围组织抑制肝生产糖的能力降低，增强糖原再生和降低周围组织对胰岛素的反应（摄取和利用葡萄糖）。由于遗传的环境因素胰腺及细胞不能代偿以保持正常血糖水平时发生糖耐量常、糖尿病。
通过家系调查和单合子孪生兄弟调查提示ＩＲ有遗传特征，是多基因遗传性疾病受环境因素影响。分子学研究还在起步阶段，正在不断深入，已知有许多中间分子参与细胞内糖的转运，有的中间分子也参与其它信息系统，不是胰岛素的特异通道。
细胞膜上胰岛素受体是一种特异的糖蛋白，是由２个α亚单位和２个β亚单位组成。当胰岛素与α亚单位结合后，β亚单位发生自我磷酸化（ａｒｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｒｍ）和激活酪氨酸激酶，此后激活细胞内一系列中间分子，ＳＨ２（Ｓｒｃ Ｈｏｍｏ１ｇｙ一２）、ＩＲＳ一１（Ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐｆＯｒ ｅｕｌｅｔｒａｔｅ一１）和ＰＩ一３激酶（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎａｓｉｔａｌ一３Ｋｉｎａｓｅ）等。已葡萄糖进入细胞内要通过葡萄糖转运者ＧＬＵＴ一４蛋白、后者与上述细胞内信号通路关系尚有待进一步阐明。
细胞分子水平，ＩＲ可能发生的部位有三：１.葡萄糖转运效应系统；２．受体本身；３.受体后信号通道。后者已如上述，有待进一步深入，大量研究ＩＲ的精力已经放在：型糖尿病人胰岛素受体基因的突变上，已证实有４０多种胰岛素受体基因突变。ＩＲ是一种遗遗传环境互应结果的表现型，情况复杂，通过对基因组广泛的筛选，并未发现”型糖尿病人有一共同的受体基因缺陷，其真实的细胞分子学机制尚不详。生理学研究发现卫型糖尿病人的脂肪细胞内ＧＬＵＴ一４浓度降低，从：型糖尿病人肌肉细胞部分提纯胰岛素受体发现酪氨酸激酶的活力明显降低。
Ｄａｉｎｄ Ｍｏｌｌｅｒ（１９９６）通过转基因小鼠证明胰岛素受体功能缺陷可致ＩＲ。他将骨骼肌和心肌细胞激酶缺损的胰岛素受体转移到实验小鼠使之产生ＩＲ，能明显降低肌细胞酪氨酸激酶活性，继而引起下游信号ＩＲＳ一１和ＰＩ一３激酶的活力下降。这些小鼠转基因后产生ＩＲ、高胰岛素血症、肥胖、糖耐量差和甘油三脂浓度升高，类似调综合症病人的临床表现，但无血压升高。
不是所有的或大多数ＩＲ病人都存在胰岛素受体缺陷致受体酪氨酸激酶时活性降低，因而想到降此以外还有很多其它因素也可以调节胰岛素受体的功能，如丝氨酸、磷酸化可影响胰岛素受体的酪氨酸激酶活性；高血糖可以激活蛋白
如何测定胰岛素的敏感性
Ｆｅｒｒａｎｎｉｎｉ（１９９８）Ｊ．F Ｈｙｐｅｒｆ 16： ８９５一９０６复习文选总结了各种测定胰岛素抵抗（ＩＲ）和胰岛素敏感性（１Ｓ）方 《高血压与X综合症》
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发布时间： 2003-2-14 作者：
近年，临床医师对高血压合并代谢紊乱有了进一步认识。内科医师治疗高血压时会考虑到其它经常合并存在的糖耐量异常、异常脂蛋白血症、肥胖、血小板和凝血机制异常等心脏血管疾病的危险因素。糖尿病医师对糖尿病的治疗也有了很大改变，认为心脑血管疾病是糖尿病病人的主要死亡原因，纠正病人所有的危险因素和单独控制血糖对降低心脑血管疾病的发病率和病死率重要得多。
临床医师早已认识到肥胖和Ｋ型糖尿病人存在胰岛素抵抗（ＩＲ）。１９８８年Ｒｅａｖｅｎ、ＤｅＦｒｎｚｏ等人发现部分原发性高血压病人存在ＩＲ和高胰岛素血病，后者可致一系列上述代谢紊乱和动脉粥样硬化，命名：“调综合症”，后者易与心绞痛合并心电图缺血改变而冠脉造影正常者（冠心一调综合征）相混淆，目前多称前者为ＩＲ综合征或胰岛素抵抗代谢综合征（ＩＲＭＳ）。
原发性高血压病人常伴随糖、胰岛素和脂蛋白代谢异常，有人发现此现象也见于高血压病人的第一代亲属中血压正常者，继发性高血压病人中无此现象。单纯降压治疗并不能改善相伴随的代谢紊乱，相反有的降压药还能加重代谢紊乱。
Ｒｅａｖｅｎ估计人群中ＩＲ的患病率约为２５％，在高血压病人中至少是５０％，他推测ＩＲ高胰岛素血症通过下列机制导致高血压。
１、增加肾小管对Ｎａ+的再吸收；
２、交感神经过度兴奋；
３、阳离子向血管平滑肌细胞内转移，有利于血管收缩。
４、内皮细胞依赖的血管扩张功能减退；
５、胰岛素对血管平滑肌细胞有分裂增殖作用。
ＩＲＭＳ的发病机制不详，起初认为ＩＲ引起代价性高胰岛素血症，后者可致一系列代谢紊乱和动脉粥样硬化，现在许多作者又倾向于ＩＲ是上述代谢紊乱的基础。 ＩＲ可致高胰岛素血症和交感神经兴奋，引起一系列代谢紊乱，后者都是动脉粥样硬化的独立危险固子。总之，因果关系不详，也可能还有一共同的未知基础
已知胰岛素在人体还有许多功能，ＩＲ对不一定出现全面抵抗，可以只表现在胰岛素对糖的利用障碍，而其它功能无损，如仍可致肾小管回吸收Ｎａ+增加。交感神经兴奋性增加和脂质代谢紊乱。
支持高胰岛素血症可引起高血压的论点有：
１. 持续给大鼠静脉注射胰岛素可致血压升高；２．亚型糖尿病合并肥胖、高血压病人降低胰岛素用量可使血压下降。 ＤｅＦｒｅｎｚｏ（１９９２）在中国报告：从流利病学调查、动物实验和临床横断面分析认为胰岛素本身是冠状动脉粥样硬化的重要危险，因此，提出糖尿病人以胰岛素治疗有害无益。反对者认为：１．狗实验持久静脉输入胰岛素不引起高血压；２．胰岛细胞瘤病人和精神病人以前用胰岛素休克治疗者血中胰岛素很高但高血压并不比正常人多见；３．Ａｎｄｅｒｓｏｎ提出胰岛素事实上是一种血管扩张剂。
Ｒｅａｖｅｎ等（１９９６）提出ＩＲ和高胰岛素血症必然经过其它通道引起高血压，强调交感神精兴奋是它们之间的桥梁。胖人易同时伴有ＩＲ、高胰岛素血症和交感神经兴奋增加，后者可通过尿中儿茶酚胺浓度增加证实。这些都可致高血压和脂质代谢异常（ＴＧ↑、ＨＤL ，一Ｃ↓、ＬＤＬ一Ｃ↑尤其是小微密ＬＤＬ一Ｃ）。 Ｒｅａｖｅｎ认为胰岛细胞瘤病人的胰岛素浓度都是短暂升高，他们是原发性高胰岛素血症，不是继发于ＩＲ，前者都有低血糖而后者往往血糖和胰岛素整天都高于正常。
高血压病人易患冠心病与脑卒中，机制尚不完全清楚，有效的治疗高血压能明显降低脑卒中但不能明显降低冠心病的发病率。机制之一是除高血压外，冠心病尚有其它危险因子，如不兼顾这些因子必然不会得到好的预防效果。
目前对ＩＲＭＳ的因果关系尚不能肯定，不是所有ＩＲ的因果关系尚不能肯定，不是所有ＩＲ病人都有高血压，也不是所有高血压病人都有ＩＲ，其相关关系尚待进一步研究。
胰岛素抵抗（ＩＲ）的分子生物学基础
Ⅱ型糖尿病代表ＩＲ的一个极端，牵涉到肝和周围组织抑制肝生产糖的能力降低，增强糖原再生和降低周围组织对胰岛素的反应（摄取和利用葡萄糖）。由于遗传的环境因素胰腺及细胞不能代偿以保持正常血糖水平时发生糖耐量常、糖尿病。
通过家系调查和单合子孪生兄弟调查提示ＩＲ有遗传特征，是多基因遗传性疾病受环境因素影响。分子学研究还在起步阶段，正在不断深入，已知有许多中间分子参与细胞内糖的转运，有的中间分子也参与其它信息系统，不是胰岛素的特异通道。
细胞膜上胰岛素受体是一种特异的糖蛋白，是由２个α亚单位和２个β亚单位组成。当胰岛素与α亚单位结合后，β亚单位发生自我磷酸化（ａｒｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｒｍ）和激活酪氨酸激酶，此后激活细胞内一系列中间分子，ＳＨ２（Ｓｒｃ Ｈｏｍｏ１ｇｙ一２）、ＩＲＳ一１（Ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐｆＯｒ ｅｕｌｅｔｒａｔｅ一１）和ＰＩ一３激酶（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎａｓｉｔａｌ一３Ｋｉｎａｓｅ）等。已葡萄糖进入细胞内要通过葡萄糖转运者ＧＬＵＴ一４蛋白、后者与上述细胞内信号通路关系尚有待进一步阐明。
细胞分子水平，ＩＲ可能发生的部位有三：１.葡萄糖转运效应系统；２．受体本身；３.受体后信号通道。后者已如上述，有待进一步深入，大量研究ＩＲ的精力已经放在：型糖尿病人胰岛素受体基因的突变上，已证实有４０多种胰岛素受体基因突变。ＩＲ是一种遗遗传环境互应结果的表现型，情况复杂，通过对基因组广泛的筛选，并未发现”型糖尿病人有一共同的受体基因缺陷，其真实的细胞分子学机制尚不详。生理学研究发现卫型糖尿病人的脂肪细胞内ＧＬＵＴ一４浓度降低，从：型糖尿病人肌肉细胞部分提纯胰岛素受体发现酪氨酸激酶的活力明显降低。
Ｄａｉｎｄ Ｍｏｌｌｅｒ（１９９６）通过转基因小鼠证明胰岛素受体功能缺陷可致ＩＲ。他将骨骼肌和心肌细胞激酶缺损的胰岛素受体转移到实验小鼠使之产生ＩＲ，能明显降低肌细胞酪氨酸激酶活性，继而引起下游信号ＩＲＳ一１和ＰＩ一３激酶的活力下降。这些小鼠转基因后产生ＩＲ、高胰岛素血症、肥胖、糖耐量差和甘油三脂浓度升高，类似调综合症病人的临床表现，但无血压升高。
不是所有的或大多数ＩＲ病人都存在胰岛素受体缺陷致受体酪氨酸激酶时活性降低，因而想到降此以外还有很多其它因素也可以调节胰岛素受体的功能，如丝氨酸、磷酸化可影响胰岛素受体的酪氨酸激酶活性；高血糖可以激活蛋白
激酶Ｃ（ＰＫＣ）影响丝氨酸磷酸化而降低受体酪氨酸激酶的活性；肥胖者可能通过肿瘤坏死因子一ａ（Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｎ Ｆａｃｔｏｒ一a 增加ＩＲＳ一１，后者通过反馈可抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性。Ｙｏｕｎｇｒｅｎ等（１９９７）报告一种Ｐｌａｓｍａ ｍｅｍ一ｂｒａｎｅ ｓｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ（ＰＣ一１）可以不经过胰岛紊受体直接进入细胞内抑制胰岛素受体的酪氨酸激酶活性而不影响IGF一１受体（后者利用同一通道）。
如何测定胰岛素的敏感性
Ｆｅｒｒａｎｎｉｎｉ（１９９８）Ｊ．F Ｈｙｐｅｒｆ 16： ８９５一９０６复习文选总结了各种测定胰岛素抵抗（ＩＲ）和胰岛素敏感性（１Ｓ）方 《高血压与X综合症》
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